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【摘要】 目的 探讨原发性高血压（EH）患者血浆一氧化氮（NO）、内皮素（ET）和降钙素基因相关肽（CGRP）含量的变化及非洛地平对其影响。方法 观察72例EH患者（EH组）用非洛地平治疗前后血浆NO、ET和CGRP浓度的变化，并与30例正常人（对照组）进行对比分析。结果 非洛地平治疗前EH组血浆NO明显低于对照组（P＜0.01），血浆ET明显高于对照组（P＜0.01），血浆CGRP明显低于对照组（P＜0.01）。非洛地平治疗6周后，EH组血压和血浆ET浓度明显降低，NO浓度和CGRP明显增高（P＜0.01）。结论 非洛地平在有效降压的同时，能使EH患者血浆NO和CGRP浓度升高，ET浓度降低，对EH患者的血管内皮功能具有保护作用。
【关键词】 非洛地平；原发性高血压；一氧化氮；内皮素；降钙素基因相关肽
The effect of felodipine on the plasma nitric oxide and endothelin calcitonin gene related peptide in patients with essential hypertension
HUANG Qin,WU Yan,LIAN Qi-ying.
The Second Traditional Chinese Medicine Hospital of Yibin,Yibin 644000,China
【Abstract】 Objective To observe the effect of felodipine on the plasma nitric oxide(NO)and endothelin(ET)and calcitonin gene related peptide(CGRP)of essential hypertensive(EH)patients.Methods The plasma NO and ET and CGRP and the effect of felodipine intervention were observed in 72 EH,30 healthy subjects were designed as control.Results The plasma NO and CGRP levels in EH patients were significantly lower than that in normal subjects(P＜0.01).The plasma ET levels in EH patients were signifcantly higher than that in normal subjects(P＜0.01),and after felodipine treatment,the blood pressure and the levels of plasma ET were significantly decreased and the levels of plasma NO and CGRP were significantly increased in EH patients(P＜0.01).Conclusion Besides decreasing blood pressure,felodipine can improve the levels of plasma NO and CGRP and decrease the levels of plasma ET in EH patients.Felodipine possesses a good protective effect on the endothelial function of EH patients.
【Key words】 felodipine;hypertension;nitric oxide;endothelin;calcitonin gene related peptide
血管内皮细胞能合成、分泌内皮细胞依赖性舒张因子（EDRF）和内皮细胞依赖性收缩因子（EDCF），其二者功能的动态平衡在维持正常血管张力，稳定血压方面具有重要的意义，血管内皮舒缩功能失调是原发性高血压发病机制之一。目前认为血管内皮细胞依赖性舒张因子的主要成分是一氧化氮（NO）和降钙素基因相关肽、收缩因子的主要成分是内皮素（ET）。本文旨在观察EH患者血浆NO、ET和CGRP含量变化及非洛地平对其影响，现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
均为我院住院的高血压患者72例，男46例，女26例，年龄36~74岁，平均年龄（56.8±11.3）岁，所有病例均符合1999年WHO/ISH确定的高血压诊断标准，并排除继发性高血压、糖尿病、严重肝、肾功能损害及脂代谢异常，2周内未接受任何药物治疗。正常血压组（对照组）为随机选择同期在我院住院经各种检查排除心血管疾患、糖尿病和脂质代谢异常者30例，男18例，女12例，年龄34~68岁，平均（50.2±14.5）岁，两组间年龄比较差异无显著性。
1.2 方法
1.2.1 治疗方法
EH组用非洛地平［波依定、阿斯特拉（无锡）制药有限公司生产］5mg/d口服，如用药5天后血压控制不满意者可依次加大剂量至10~15mg/d，直到血压控制满意并维持治疗6周。
1.2.2 24h动态血压监测（ABPM）
受试者于非洛地平治疗前和治疗6周后进行24h ABPM。采用北京同仁光电技术公司提供的AMR-4便携式血压心电监护仪，袖带束于受试者左上臂，每30min自动充气测量血压从上午8时至次日上午8时，监测期间患者从事日常活动，24h有效监测次数均在95%以上，有效读数标准：收缩压70~260mmHg，舒张压40~150mmHg，脉压20~150mmHg；监测参数有24h平均收缩压（24h SBP）、平均舒张压（24h DBP）,白天（6∶00~22∶00）平均收缩压（dSBP）、平均舒张压（dDBP)，夜间（22∶00~6∶00）平均收缩压（nSBP)、平均舒张压（nDBP)。
1.2.3 NO、ET及CGRP检测方法
EH组于治疗前及治疗6周后取清晨空腹外周静脉血4ml，置入含10%EDTA-Na2 30μl和抑肽酶40μl的塑料试管中，混匀，4℃，3000rpm，离心10min，取上层血浆置入-30℃冰箱中保存。测量前将标本置于冷水中复溶，再次4℃，3000rpm，离心5min，取上清液测定NO、ET和CGRP，NO测定采用硝酸还原酶法，药盒由南京聚力生物医学工程研究所提供，ET和CGRP采用放射免疫法测定，药盒由解放军总医院东亚免疫研究所提供。所有测定严格按照说明书操作。
1.3 统计学方法
所有数据用均数±标准差（x±s）表示，两组均数间比较用t检验，治疗前后血浆NO、ET和CGRP浓度比较用配对t检验。P＜0.05表示差异有显著性，P＜0.01表示差异有非常显著性。
2 结果
2.1 EH组与对照组血浆NO、ET和CGRP比较
EH组血浆NO和CGRP浓度明显低于正常对照组，ET浓度明显高于正常对照组，差异均有非常显著性（P＜0.01)，见表1。表1 EH组与对照组血浆NO、ET和CGRP比较（略）注：与对照组比较,*P＜0.01
2.2 72例EH患者单用非洛地平治疗前、后血浆NO、ET和CGRP浓度及24hSBP、24hDBP的变化 见表2。结果显示：非洛地平治疗后血浆NO和CGRP浓度明显升高，ET浓度和24hSBP、24hDBP明显下降（P＜0.01)。表2 72例EH患者非洛地平治疗前、后血浆NO、ET浓度以及24hSBP、24hDBP的变化（略）注：与治疗前比较，*P＜0.01
3 讨论
血管内皮不仅是血流与血管床之间的屏障结构，而且还具有重要的内分泌功能，通过合成和释放血管活性因子来调节血管功能，其中NO、ET和CGRP是内皮细胞合成和释放的重要血管活性物质。在正常情况下血管内皮细胞分泌的NO、ET和CGRP处于一种动态平衡状态。业已证实，EH患者存在不同程度的内皮功能障碍，血管活性因子含量的变化与EH的发生发展密切相关，并可作为EH患者危险程度的信号［1］。其中EH患者血浆NO、CGRP减少和ET增多在EH的发生发展中具有重要的作用［2］。
本研究发现EH患者血浆NO、CGRP水平较对照组明显降低，ET水平较对照组明显增高，可见EH患者存在血管内皮功能障碍，导致血管内皮细胞依赖性舒张因子（NO和CGRP）水平的下降和血管内皮细胞依赖性收缩因子（ET）水平的升高，破坏了血压的自身稳定机制，导致血压的升高；而血压升高又反过来进一步加重血管内皮细胞功能的损害，产生恶性循环［3］，促进EH患者血管收缩、血管平滑肌细胞增殖等一系列EH病理生理改变。EH患者血浆NO水平降低可能与L-精氨酸代谢障碍、NO合成酶基因异常、NO失活加速等因素有关［4］；ET水平增高可能与EH患者ET基因表达增强［5］和NO生成减少对ET的合成抑制作用减弱等因素有关［6］。
非洛地平是一种高度血管选择性的二氮吡啶类钙离子拮抗剂，治疗高血压病具有良好的降压和稳定24h血压的作用，达到了美国FDA的标准［7］。本研究结果显示：EH患者经非洛地平治疗后血压显著下降，血浆NO和CGRP水平较治疗前明显增高，血浆ET水平却较治疗前明显降低，说明非洛地平除了通过抑制钙离子内流的机制降低血压外，还可能改善EH患者血管内皮功能障碍。非洛地平改善血管内皮功能障碍的机制可能为：通过阻滞细胞膜上钙离子内流，使细胞内钙离子浓度降低，抑制了由钙离子介导的血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)的作用，抑制DNA蛋白质合成、逆转血管的重构，并激活NO合成酶和细胞膜上的磷脂酶A2，使NO和前列环素（PGI2）的合成增加［8］；通过抑制内皮素转化酶和AngⅡ与ET之间的正反馈调节，使ET的合成减少［9］；同时NO和PGI2的合成增加也可以抑制ET的产生［10］。
综上所述，我们认为非洛地平是一种安全有效控制和稳定24h血压的降压药物，同时又能部分改善血管内皮细胞功能，是一种较为理想的降压药物。
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10 Lemischka IR, Pelosi AJ, Dunniu MS, et al. Clonal in vivo behavior of the totipotent hematopotietic stem cell. M Semin Immunol, 1991,3:349-352.
作者单位： 644000 四川宜宾，宜宾市第二中医院
（编辑：李建伟）