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约8%（不同等级的医院比例不同）的慢性乙型病毒性肝炎患者病情反复波动，最终导致肝纤维化和肝硬化，是临床医师经常要面对且极其棘手的问题，其原因很多，既有自然因素，也有非自然因素，笔者结合国内外文献及临床实际做简要介绍。
1 HBV基因变异
HBV在宿主体内感染的过程中会发生自然变异，并在宿主体内免疫系统的压力下以及在人为的干预过程中进行变异的优势选择，以达到逃逸免疫、对抗药物作用、实现物种生存的目的。Kobayashi等检测18例未使用拉米夫定等核苷类药物和干扰素治疗经历的无症状HBV感染者，全部患者HBeAg阳性，其中5例发生YMDD变异，证明YMDD变异在无症状感染者中可自然发生［1］。肖宏等［2］检测92例HBV-DNA阳性慢性乙型肝炎患者血清HBV preC 1896变异，结果变异株的检出主要集中在HBeAg-/HBeAb+患者中，并且随临床病情的加重其检出率也逐步提高。HBV变异组较野生组有更为严重的免疫紊乱。HBV不是致细胞病变病毒，但可致宿主针对HBV抗原的免疫反应而造成细胞损伤。在HBV感染、免疫清除后和免疫耐受期，病人病情稳定，但HBV变异后会产生新的免疫反应而打破免疫耐受导致病情波动。在慢性HBV持续感染过程中，各种抗病毒治疗药物，尤其是干扰素和拉米夫定等核苷类似物的应用，均可使HBV的前S/S区，前C/C区、X区和P区基因发生变异。国内外目前研究较多的是应用核苷类似物拉米夫定导致的P基因区的YMDD变异。拉米夫定治疗前HBV-DNA水平较高的患者易发生YMDD变异，且临床疗效差［3］。拉米夫定疗程越长，则YMDD变异率越高［4］。可能原因为患者体内的HBV野生株被抑制，原有的极少量变异株从弱势变成优势。乙肝病毒变异株的出现可能对拉米夫定的敏感性降低，从而出现HBV-DNA和ALT的波动。
目前刚在国内上市的阿德福韦对HBV抑制作用明显，且发生HBV变异的数量减少或时间延长，长期使用后发生的变异株与长期使用拉米夫定后发生的变异株不同。两者同时使用或交替使用的效果如何有待临床验证。有报道叶下珠复方与拉米夫定联合用药可提高慢性乙型肝炎疗效，减少YMDD变异，推迟和避免拉米夫定耐药株产生［5］。苦参素胶囊、乙肝解毒胶囊等对HBV复制有一定的抑制作用［6，7］。扶正祛邪辨证治疗对清除HBV变异株较清热解毒有显著疗效［8］。提示在应用核苷类似物抗HBV治疗时可联合应用扶正祛邪或清热解毒中药。
2 免疫紊乱
免疫是指机体识别和排除抗原性异物并维持自身生理平衡和稳定的一种功能，亦即机体识别“自身”排除“异己”的功能。免疫损伤对慢性乙型肝炎的发病极其重要。HBV激发机体免疫应答，并启动自身免疫反应，是造成肝细胞病变的原因。清除病毒感染对终止免疫损害有重要意义，机体针对HBV的特异性体液免疫及细胞免疫功能低下，病毒未得到彻底清除。免疫功能的紊乱又导致病毒的反复清除和反复免疫损伤。病毒基因和宿主基因整合后，可逃脱免疫机制清除病毒的作用并影响抗病毒药物的疗效。同时，宿主因素及病毒因素可以引起免疫调节的功能紊乱，导致自身免疫反应及病情持续发展。
近年来，随着“神经-内分泌-免疫网络学说”的提出，人们对其产生了极大的兴趣并进行大量的研究，已成为当前生命科学的研究热点。业已发现神经、内分泌、免疫系统之间存在密切关系，神经内分泌系统的介质、激素及某些神经肽与免疫系统产生的淋巴因子、单核因子以及某些抗体等免疫活性物质存在相同或相似的结构片段和生化特性，它们及其受体之间存在的交叉反应构成三系统之间的相互调控的渠道。这些研究进展解释了HBV以外的其他因素，例如生活失调对慢性乙型肝炎发病的影响。体力、精力负荷过重导致心理、生理应激，可引起一系列病理生理变化，导致下丘脑-垂体-肾上腺轴的神经内分泌调控紊乱、免疫功能的失常［9］。过度疲劳还可直接导致血清免疫球蛋白IgA、IgG、IgM及补体C3、C4的降低［10］。抑郁为一种慢性应激状态，应激可致中枢神经肽的改变，其对神经内分泌免疫学的改变是相互交织作用的［11］。生活不规律如夜班和白班交替导致人体生物钟的紊乱。饮酒或进食如灵芝粉、冬虫夏草、狗肉、羊肉等饮食可能对免疫功能有影响。这些都可能通过对神经内分泌免疫功能的影响而导致免疫功能紊乱。
因此，应重视社会学、心理学对慢性乙型肝炎发病的影响，重视生活调理对预防慢性乙型肝炎发病的作用，亦即中医学强调的阴阳平衡的作用。正如《丹溪心法》所云：“未病而先治，所以明摄生之理。”顺应四时、调理饮食、调适劳逸、节制婚育、调畅情志、安定居处等使“正气存内，邪不可干”，阴阳平衡，预防发病。
3 自身免疫现象
“分子模拟”是指针对外部病原的免疫应答转而直接作用于体内结构相似的自身组分。近年来研究发现，肝炎病毒可打破患者的自身免疫耐受，导致自身免疫紊乱，加重肝细胞的破坏，从而引发肝炎进行性加重。大量实验结果证实，微生物通过分子模拟机制引起机体的自身免疫应答［12］。几乎所有嗜肝病毒包括HAV、HBV、HCV、HDV及HEV都被认为可以诱发自身免疫反应而导致肝脏免疫病理损伤及肝外自身免疫现象。慢性乙型肝炎除肝脏免疫病理损伤外，肝外的自身免疫现象可见结节性多动脉炎、肾小球肾炎、冷球蛋白血症、多关节炎等［13］。笔者临床观察发现，部分慢性乙型肝炎患者出现关节酸痛、多形性或丘疹样痤疮样皮疹、甲状腺功能的改变、口眼皮肤干燥等表现及自身抗体阳性，说明部分慢性乙型肝炎病情反复波动可能由于HBV诱导的自身免疫反应所致。
慢性乙型肝炎自身免疫现象的治疗可参考自身免疫性肝炎（AIH）的治疗。美国肝病学会总结了北美和西欧国家近20~32年治疗AIH的经验，对治疗对象、治疗方案、治疗终点、停药后复发的处理、疗效不佳的处理以及肝移植的适应证等均有具体的描述［14］。对中国患者应根据具体情况进行个体化的调整。AIH的首选治疗是免疫抑制剂，标准的治疗方法是单用强的松龙或合用硫唑嘌呤，两种疗法均可起到缓解症状的作用。目前尚无确切疗效的治疗方法，有必要摸索出适当的皮质激素剂量，结合中医的辨证论治进行临床观察治疗。
4 合并脂肪肝
有文献报道［15］672例慢性乙型肝炎患者中合并脂肪肝者占有10.1%，其中合并糖尿病及长期饮酒的比例并不大，非酒精性脂肪肝占据很大比例（约占79.4%）。其特点为反复或持续转氨酶轻至中度升高，HBeAg HBV-DNA阳性率低，肝脏病理改变程度轻，并且在给予控制饮食、适当体育锻炼和有针对性的药物治疗后，多数患者的肝功能得到改善［16，17］。其发病显然不能用乙肝病毒复制增强来解释。该类患者肝脏利用脂肪能力低下，同时趋脂因素缺乏而使脂肪外移减少，在体内脂肪轻度增加时即可导致肝细胞脂肪变性。在此基础上，加之治疗肝炎时长期大量使用葡萄糖，过分限制体力活动，使短期内体重增加而发生脂肪肝。同时慢性肝炎使肝细胞的线粒体滑面内质网等细胞器受损，肝细胞内微循环障碍，引起肝内脂肪代谢障碍，肝脏利用脂肪能力下降。慢性乙型肝炎患者经保肝治疗或HBV-DNA阴性、HBeAg阴性的病人，肝功能始终异常，临床上应积极行肝组织活检术，以排除合并脂肪肝的可能。
慢性乙型肝炎合并脂肪肝的病情控制需从低脂低糖饮食、适当体育锻炼和有针对性的药物治疗3方面同时进行，且在较长时间内（1~2年）坚持。保肝降酶降脂药物有选择性地运用。许多学者对中医药治疗脂肪肝进行了大量的临床研究及实验研究，用药相对集中于具有疏肝、理气健脾、化痰利湿降浊、活血化瘀、消积导滞功能的中药［18］。现代药理研究表明：泽泻、山楂、何首乌、决明子、枸杞子、川芎、黄精、生大黄等具有降脂作用；茵陈、柴胡、黄芩、白芍、郁金、金钱草、枳壳、厚朴等具有保肝、利胆作用；丹参、赤芍、葛根、红花、鸡血藤等具有改善血液循环作用。临床可辨证选药。
【参考文献】
1 Kobayashi S,Ide T,Sata M.Detection of YMDD motifmutations in some lamivudine-untreated asymptomatic hepatitis B virus Carriers.J Hepatal,2001,34:584-586.
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(编辑：杨 熠)
作者单位：518020 广东深圳，深圳市东湖医院