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【摘要】 目的 验证肉毒毒素治疗贲门失弛缓症（AC）的疗效，提出延长药效的优化方案。方法 对16例贲门失弛缓症的病人进行内镜下肉毒毒素环形点注后临床观察。结果 通过内镜注药治疗前后症状积分降低与贲门扩张程度差异均有非常显著性（P＜0.001）。反转注射法与常规法、定期复注与单注法2项比较，其延长疗效作用差异均有显著性（P＜0.05）。结论 肉毒毒素治疗AC是有效的疗法，而针头刺入深度、定期复注和反转注射法等优化方案，是治疗AC更为有效而实用的途径。
【关键词】 肉毒毒素；贲门失弛缓症；环形点注
Clinical studies on botulin toxin in curing achalasia of the cardia
WANG Chun,NING Qiang,ZHANG Bo-lun.
Department of Gastroenterology,The Third Hospital of Wafangdian City,Dalian 116300 China.
【Abstract】 Objective Botulin toxin has been widely applied to cure achalasia of the cardia at home and abroad.But how to prolong and to enhance its effects is controversial.Methods In our research,sixteen patients diagnosed as achalasia of the cardia were investigated after local annular injection.Results It has been discovered that dysphagia was ameliorated for cardiac sphincter dilating quickly induced by this cure.There was a significant difference between the symptoms that of curing ahead and curing behind (P＜0.001).And the efficiency of this remedy is 93.6%.It is showed that this treatment is safety and effective method.Twelve patients diagnosed as achalasia of the cardia were followed up to improve its curative effects.Conclusions It is clearly demonstrated that the optimized therapy composed of regulating the vertical injection depth,reverse injection and periodical injecting to recrudescent patients is a more effective and practical method by clinical studies.
【Key words】 botulin toxin;achalasia the cardia;local annular injection
肉毒毒素用于原发性贲门失弛缓症（AC）的临床治疗［1］，已取得一定的疗效。国内外文献已认定是一种安全、简便、有效的治疗手段［2，3］。然其应用方法尚存争议，维持有效时间过短等尚待提高。本文通过16例AC病人，采用该药治疗前后的临床观察和随诊研究，对其疗效进行评估，并提出延长疗效的优化方案，从而有助于临床更合理和有效地运用。
1 资料与方法
1.1 一般资料 经临床典型症状及内镜等检查确诊的AC患者16例，其中男9例，平均年龄41.1岁；女7例，平均年龄53.9岁。
1.2 判定吞咽困难程度的评分标准［4］ 能进固体食物者0分；只能进软食者1分；仅能进半流食者2分；仅能进全流食者3分。
1.3 进镜治疗方法 （1）常规法：采用内镜直视下，先测量贲门口径后，再用NM-3K硬变治疗注射针于贲门齿状线上方约0.5cm，尽可能垂直于黏膜面刺入注射针，以保证注入固有肌层，分别于12点、3点、6点、9点各注射肉毒毒素27u。（2）反转法：内镜通过贲门，在胃内行反转镜身，于贲门下选点注药［5］，其剂量与方法同前述。（3）重复注射法：凡符合条件者（后述），于首次注射后定期为6个月，再行第2次重注，剂量与方法同前述。
1.4 随访观察 16例中完成随访要求的12例，最长随访者达2年余。
2 结果
本文16例经由不同注射方法治疗后，除1例无效外，余15例均于即刻或48h内症状缓解，其有效率可达93.7%。
2.1 治疗前后症状与贲门口径的变化 见表1。
2.2 单注与复注治疗后随访12例的疗效比较 见表2。
表1 治疗前后症状与贲门口径的变化 （略）
表中示治疗前后，症状积分明显降低，而贲门口径却明显增宽，其P均＜0.001。
表2 单注与复注治疗后随访12例疗效比较 （略）
表中示定期重注治疗比单注更为有效，从随访8个月表现的症状积分来看，重注者明显优于单注；维持疗效的时间亦明显延长，重注5例均超过1年半（还在继续观察中）。
2.3 不同注射法的疗效比较 见表3。
表3 不同注射法的疗效比较 （略）
表中示采用反转法，注药后见效时间较常规法明显缩短，而维持疗效的时间延长（P＜0.005）。
3 讨论
3.1 肉毒毒素治疗AC有效性的评估
3.1.1 扩张贲门口径，改善吞咽困难症状 AC发病是由于LES壁内神经丛抑制性神经的功能丧失，引起胆碱能神经过度兴奋，致贲门括约肌呈持续性收缩，从而产生吞咽困难等症状［5］。本文16例AC患者治疗前均有不同程度的吞咽困难等症状，多数严重。如表1示，其积分数达2.25±0.68，在内镜直视下测得贲门口径均值仅为（2.24±0.86）mm。经采用肉毒毒素局部定点环形注射，除1例无效外，其余15例均获不同程度的好转。其吞咽困难等症状积分均数明显降至0.5±0.62，而贲门口径均值则扩大至（6.19±1.4）mm，两者P＜0.001，差异有非常显著性。与Pasricha［6］的观点相似。Jankoric［7］认为发挥药效的原理是由于其作用于胆碱能神经受体突触前，阻断乙酰胆碱释放，产生对括约肌抑制性麻痹，使吞咽困难等临床症状迅速缓解。
3.1.2 是其他非手术疗法的重要补充 AC的治疗如先采用气囊扩张术，而此后又无效或失效的病人，再改用肉毒毒素的常规或反转注射法，亦可重新获得较为满意的疗效。本文2例此类病人均为单次注射后见效，其中1例曾多次行气囊扩张术无效后，因拒绝手术疗法，改用局部肉毒毒素注射疗法后，仍见迅速缓解的疗效。本文16例在用药治疗中，未见有任何不良反应。因此本文认定对AC的这种疗法，是一种安全、有效的治疗手段。
3.2 优化疗效的几点意见
3.2.1 对不同注射方法的评价 目前临床多采用常规的局部注药法。自Goldstein［5］采用反转法治疗以来，国内外已有少许报道［4］。本文试行采用此法，见表3示发现此法在注药后见效时间缩短，而维持疗效的时间延长，两法比较差异有非常显著性（P＜0.005），与文献报道一致［5］。因此笔者认为只要贲门通过的条件允许，即应行反转法治疗为宜。其原理是与贲门下注射的部位，能更准确或更易于发挥药效有关。
3.2.2 对重复用药疗效的评价 Prakash报道用肉毒毒素单注疗效平均维持8~10个月［8］。本文单注用药随诊的7例病人中，有5例于用药后不足8个月即症状复发，占71.4%。为弥补维持疗效过短的弊端，重复用药是有效的一种方法［9］。我们按下列原则采用：（1）年轻发病者短时易复发的［6］;（2）原本临床症状过重，其积分达“3”者；（3）首次用药后疗效不显著者；（4）扩张术后失效者。选择重注的时间为首注后第6个月。其中随访观察5例，如表3所示，其定时监测的症状积分不仅明显低于单注，而且维持疗效的时间亦显著延长，5例均超过1年半（至著文时止），其中2例已2年余。因此定时复注可能是延长疗效的可行方法。
3.2.3 对注射深度的意见 文献报道［10］常规注射法垂直刺入针头的深度为4mm左右。本文有5例刺入深度达6mm，临床观察发现其中4例，症状缓解的时间见延长，包括2例单注病人亦超过1年余。笔者认为掌握有效而适当的刺入深度，不仅可避免药液外溢，更可能会取得更为理想的效果。产生效果的原因与适当深度可能达到或接近LES的固有层有关。因此超声内镜今后能否提供更可靠的深度指导，值得进一步探讨。
通过肉毒毒素局部注射治疗AC的临床观察，确认其能有效扩张贲门括约肌，从而迅速解除吞咽困难等症状。本文研究还提出优化注药疗效的意见，即调整垂直刺入深度、对复现可能较大的病人采用定期复注法、运用反转注射疗法等，可望有效延长药效，是临床有益的实用途径。
【参考文献】
1 Pasricha P,Ravich W.Botulinum toxin for achalasia.Lacent,1993,341:244.
2 Annese V,Baschani M.Parendoscopic injection of botulinum toxin is effective in achalasia after failure of myotomy or pneumatic dilation dilation.Gastrointest Endosc,1996,44:461.
3 刘庆森，蔡逢春.超声内镜下注射A型肉毒毒素治疗贲门失弛缓症的临床研究.解放军医学杂志，1999，24：115.
4 王社论，袁群.内镜下注射A型肉毒毒素治疗贲门失弛缓症10例.全世界华人消化杂志，2000，8（7）：833.
5 Goldstein JA,Barkin TS.Botox injection for achlasia:a modified technique.Gastrointest Endose,1999,49:272.
6 Pasricha P,Rai R.Botulinum toxin for achalasia:long-term outcome and predictors of response.Gastroenterology,1996,110:1410.
7 Jankoric J.Botulinum toxin in movement disorders.Curr Opin,Neurol T,1994,358.
8 Prakash C,Freedland KE.Botulinum toxin injection for achalasia sympotoms can approximate the short term efficacy of a single pneumatic dilation.Am J Gastroenterol,1999,94:328.
9 Annese V,Basciani M.Controlled trial of botulinum toxin injection versus placebo and pneumatic dilation in achalasia.Gastroenterology,1996,111:1418.
10 Pasricha P,Ravich W.Intrasphincteric botulinum toxin for the treatment of achalasia.N Engl Med,1995,322:774.
(编辑：宋 青)
作者单位： 116300 辽宁瓦房店，瓦房店市三院消化科
辽宁大连，大连医大二院消化科