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近几年糖尿病（特别是2型）的发生率有逐步上升趋势，而糖尿病肾病（DN）是其常见的并发症之一，累及率约为30%~35%。有关肾素血管紧张素作用的探讨一直是研究的热点，血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素受体阻断剂（ARB）的疗效和合理应用亦是临床长期关注的焦点。近年来还发现血管紧张素转换酶（ACE）基因存在插入型（Ⅰ）和缺失型（D）两种等位基因，在人群中可表现为Ⅱ型纯合子、DD型纯合子、DI型杂合子。在这3种基因型中，血浆ACE的水平为DD型最高，其次是DI型，Ⅱ型最低，因此，ACE基因多态性与DN的关系及其是否影响两种药物的疗效受到了人们的普遍关注。
1 对象与方法
1.1 研究对象 2003年1月~2004年5月入院病人中收集DN早期的患者168例，符合WHO糖尿病诊断标准及早期DN诊断标准（即尿白蛋白排泄率持续高于20~200μg/min，放免法），不伴有糖尿病急性并发症、感染、心功能不全等严重应激情况，并排除了原发性高血压。男76例，女92例。入选患者按配对原则分为2组，每组84例，抽签随机分为ACEI组、ARB组、ACEI组，年龄（46.6±7.1）岁，病程（3.5±2.6）年；ARB组年龄（47.2±6.8）岁，病程（3.1±2.5）年，2组患者年龄、病程差异无显著性（P＞0.05）。观察期间所有患者均按综合方案给予相应降糖治疗，其中动物蛋白类食物每日摄入量控制在1.0~1.2g/kg，避免重体力劳动或剧烈运动。ACEI组给予依那普利片10mg，1次/d（广东彼得药业有限公司）；ARB组给予代文80mg，1次/d（北京诺华有限公司）。
1.2 研究方法 血管紧张素Ⅱ、醛固酮的检测：分别于治疗前及治疗1、6个月后抽取清晨空腹卧位静脉血，用放射免疫法测二者的血浆浓度。ACE基因多态性分析：聚合酶链反应。
1.3 统计学方法 实验数据用均数±标准差（x±s）表示，数据均采用SPSS11.0统计软件进行统计分析。P＜0.05为差异有显著性，P＜0.01为差异有非常显著性。
2 结果
2.1 血浆血管紧张素Ⅱ（AngⅡ)、醛固酮（Ald)水平 见表1。
表1 2组治疗前后血浆AngⅡ、Ald水平变化 （略）
ACEI组依那普利治疗1个月后血浆AngⅡ水平较治疗前明显降低，差异有显著性（P＜0.05），治疗6个月后血浆AngⅡ水平升高，与治疗1个月后相比差异有显著性（P＜0.05）。
ARB组代文治疗1个月后血浆AngⅡ水平比治疗前升高，差异无显著性（P＞0.05），治疗6个月后血浆AngⅡ水平明显升高，与治疗前相比差异有显著性（P＜0.05）。
ACEI组依那普利治疗1个月后血浆Ald水平较治疗前明显降低，差异有显著性（P＜0.05），治疗6个月后血浆Ald水平较前明显升高，与治疗1个月后相比差异有显著性（P＜0.05）。
ARB组治疗1个月后血浆Ald水平较治疗前明显降低，差异有显著性（P＜0.05），治疗6个月后血浆Ald水平与治疗1个月后相比无明显变化，差异无显著性（P＞0.05），与治疗前明显降低，差异有显著性（P＜0.05）。
2.2 ACE基因型对ACEI疗效的影响 见表2。
3种基因型治疗前血浆Ang、Ald水平差异不大，两组间比较差异均无显著性（P＞0.05）。ACEI治疗1个月以后，DD型基因AngⅡ、Ald水平降低幅度最小，Ⅱ型基因AngⅡ、Ald水平降低幅度最大，DI型基因降低幅度居中，3组两两之间比较差异均有显著性（P＜0.05）。
2.3 ACE基因型对ARB疗效的影响 见表3。
表2 3种基因型ACEI治疗1个月后AngⅡ、Ald水平的变化 （略）
表3 3种基因型ARB治疗1个月后Ald水平的变化 （略）
3种基因型治疗前血浆Ald水平差异不大，两组间比较差异均无显著性(P＞0.05)。ARB治疗1个月后Ald降低幅度在3组之间差异无显著性（P＞0.05），即3种基因型对ARB降低Ald水平的程度无明显影响。
3 讨论
ACEI的作用机制是抑制ACE的作用，阻断血管紧张素Ⅱ的形成；抑制激肽酶Ⅱ而增加前列腺素E1和E2的水平，强效扩张入球、出球小动脉，导致肾小球内压下降。此外它还有减少系膜收缩，影响肾小球毛细血管屏障的电荷和大小选择性，从而减少肾小球对蛋白的通透性，并可减少肾小球结构损伤和肾小管间质破坏，因而成为目前治疗DN的当选药物，但目前有研究发现ACE基因影响ACEI的疗效。
ACE基因是含锌二羧基肽酶，位于人染色体17q23上，全长21kb是单拷贝基因，含26个外显子及25个内含子，其中第16内含子内存在一个287bp的插入/缺失（insertion/deletion,I/D)多态性，可构成人类3种基因型即ID、Ⅱ和DD。Hingorani 等［1］的研究发现ACEI短期治疗后血管紧张素Ⅱ的血浆浓度在Ⅱ型降低最明显，DD型降低最不明显，ID型降低程度居中。Parving等［2］报道经卡托普利治疗3~9年，DD型肾小球滤过率（GFR）平均每年下降5.7ml/min，而Ⅱ型和ID型GFR平均每年下降2.6ml/min。Jacobsen等［3］报道卡托普利治疗DN 6个月后，Ⅱ型尿白蛋白下降61%，DD型仅下降31%，证明Ⅱ型对ACEI有更好的反应。我们的实验亦证实ACEI短期治疗后Ⅱ型可以更好的降低患者的血管紧张素Ⅱ，DD的反应敏感性最低，ID型居中。但有的学者报道［4］ACE基因多态性与ACEI的疗效无关。因此还需要进一步加强这一方面的研究。
醛固酮逃逸现象，即在血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）应用过程中，血浆醛固酮水平在短期内下降，长期治疗后仍可增高的现象。我们的试验发现早期DN患者应用ACEI 1个月后血浆AngⅡ和醛固酮显著降低，6个月后血浆AngⅡ和醛固酮则明显升高，即出现醛固酮逃逸现象。ACEI是通过抑制AngⅡ的经典合成途径延缓糖尿病肾病的发生和进展。醛固酮逃逸现象来源于醛固酮生成传统途径以外的器官组织，如心脏、血管等醛固酮的自分泌与旁分泌。
AngⅡ通过AT1受体介导刺激血管收缩及醛固酮、儿茶酚胺等血管活性物质的合成。AngⅡ受体1拮抗剂（ARB）特异性与AT1受体结合，更好地阻断由ACE或非ACE途径生成的AngⅡ以及其介导的一系列生物效应。其药效的发挥不受AngⅡ浓度的影响，因此不存在醛固酮逃逸现象，我们的试验亦证实了这一点。Diprez等［5］近来提出ACEI长期治疗主动脉及其分支顺应性的降低与醛固酮逃逸直接相关。从这一发现看，似乎ARB比ACEI的长期疗效更好，同时亦提示我们在使用ACEI长期治疗时可以加用醛固酮受体拮抗剂，从而抑制这种现象出现所导致的一系列副反应。
【参考文献】
1 Hingorani AD, Jia H, Sevens PA, et al. Penin-angiotensin systemgene polymorphisms influence blood pressure and the response to angiotensin converting enzyme inhibition. J Hypertens,1995,13:1602-1609.
2 Parving HH, Jacobsen P, Tarnow L, et al. Effect of deletionpolymorphism of angiotensin converting enzyme gene on progression of diabetic nephropathy during inhibition of angiotensin convertingenzyme: observational follow up study. Br Med J,1996,313:591-594.
3 Jacobsen P, Rossing K.Angiotensin convering enzyme gene polymorphism and ACE inhibition in diabetic nephropathy.Kidney Int,1998,53:1002-1006.
4 于汇民，张宇清，刘国仗.血管紧张素转换酶基因多态性与血管紧张素转换酶抑制剂疗效的相关性.高血压杂志,2004,12:207-210.
5 Diprez DA, De Buyzere ML, Rietzeschel ER, et al. Inverse relationship between aldosterone and large artery compliance in chronically treated heart failure patients. Eur Heart J,1998,19:1371-1376.
(编辑：夏 琳)
作者单位： 266400 山东胶南，胶南市人民医院
264200 山东威海，威海市立医院