药物性肝病的诊断和治疗

    肝脏是药物在体内代谢的重要器官，但药物及其代谢产物又可影响肝脏的结构和功能，造成肝脏的损害。药物性肝病是指在药物治疗过程中肝脏受药物本身、代谢产物损害或发生过敏反应所致的医源性疾病。危害包括肝脏血管损害、诱导肝癌和促使肝硬化等［1］。肝细胞变性、坏死主要由毒性代谢产物所致，即亲电子的烷基化、芳基化和酰基化物质与肝细胞内和生命有关的大分子(DNA、RNA)共价结合而引起肝细胞坏死，也可由细胞色素P450酶氧化还原反应产生的自由基与细胞膜上的蛋白质或非饱和脂肪酸共价结合，产生脂质过氧化物而引起细胞膜损伤，最终导致细胞死亡。随着新药物的不断问世，特别是非处方药不断扩大，患者自行服药及随意加大剂量的可能性增加，药物性肝病的发生率也相应增加。目前所使用的药物中，据报道有1000［2］多种药物能产生肝损伤，在全球所有药物不良反应中，药物性肝病发生率为3%~9%［3］，占所有黄疸住院病例的2%~5%，占成人“急性肝炎”住院病例的10%，药物性肝衰占所有急性肝衰病人的10%~52%［4］。但由于药物性肝病临床和病理变化复杂，临床表现与实验室检查缺乏特异性，易被误诊［5］。现对药物性肝病的诊断要点与治疗原则进行归纳、总结如下。

　　1  诊断

　　1.1  危险因素  药物性肝病的发生受个体差异的影响，其中包括遗传性和获得性因素，诊断时应予以考虑［6］。遗传性因素包括细胞色素P450酶的缺陷、乙酰化作用异常、谷胱甘肽合成酶缺陷、谷胱甘肽S-转移酶缺陷、免疫系统遗传变异等，使某些药物对药物的敏感性增加，易于出现药物性肝损。获得性因素包括年龄（＞60岁可能易促进异烟肼、呋喃坦丁引起的肝损，儿童易于出现丙戊酸及水杨酸盐引起的肝损）、性别（女性易出现甲基多巴和呋喃坦丁引起的肝损，男性更易患硫唑嘌呤诱导的肝损）、营养状态（肥胖促进氟烷引起的肝毒性，营养不良和禁食易于引起扑热息痛肝损）、怀孕（大多数四环素诱导的肝病出现在静脉使用四环素的孕妇）等。此外，有过敏体质或有药物过敏史的患者及有慢性肝病、肾功能不全、免疫紊乱的患者均可增加机体对药物毒性的易患性。这些因素在诊断药物性肝病时也应考虑。

　　1.2  诊断要素  目前尚无确切的诊断方法及特异性实验诊断，现有的诊断标准仅供临床医师参考，详细询问病史是关键，需仔细了解：（1）患者发病前3个月使用过的药物，包括剂量、用药途径、持续时间及同时使用的其他药物；（2）原来有无肝病、有无病毒性肝炎及其他肝病；（3）原发病是否可能累及肝脏；（4）有无药物过敏史及过敏性疾病史。药物性肝病的诊断主要依据时间过程特点和临床诊断标准并排除其他因素而确定。

　　1.2.1  时间特点  从可疑药物给药到发病多数在1周~3个月内，停药后常常数周内可恢复，偶尔再次给药可诱使肝病复发（不可有意给予可疑肝损药物［7］）。

　　1.2.2  临床诊断标准［8］  具备下述第（1）条加上（2）~（7）条中任何两项，即可诊断：（1）肝脏损害多在用药后1~4周内出现，但也可在用药数月后出现肝损情况，少数药物的潜伏期可更长；（2）初发症状可有发热、皮疹、瘙痒等过敏现象；（3）外周血液中嗜酸粒细胞>6%；（4）肝内胆汁淤积或实质细胞损害等临床和（或）病理征象；（5）淋巴细胞转化试验或巨噬细胞转化试验阴性；（6）有关病毒性肝炎的血清学指标阴性；（7）偶尔再次给药后又再次发生肝损害。

　　另外，药物性肝病的诊断需排除其他引起肝损害的疾病：包括肝胆疾病、滥用酒精、自身免疫性疾病引起的肝损害、心功能不全引起的肝缺血等。

　　1.2.3  诊断新方法  目前超声诊断药物性肝病的研究已有显著突破，有报道称，门静脉增宽是诊断早期药物性肝病的一个客观指标（长期服药门静脉增宽占62%，而肝脏回声增加仅占24%［9］）。

　　1.3  注意事项  药物性肝病的临床表现复杂，早期的诊断对疾病发展的控制是必不可少的，用药过程中肝功能的监测是早期发现药物性肝病的首选方法［10］，这需要临床医师重视及丰富的经验。

　　2  治疗

　　药物性肝病的治疗无特殊性，治疗的前提是确立诊断，通过早期正确的诊断而阻止慢性肝损［1］，一旦明确后采取以下措施，预后较好。

　　2.1  停用致病药物  一旦确诊或怀疑，应立即停用相关或可疑药物，特别注意的是，化学结构相似的药物也属禁忌。

　　2.2  支持治疗  卧床休息，避免体力活动，如果无肝性脑病史可给予高热量、高蛋白饮食，补充各种维生素及微量元素，保持水、电解质、酸碱平衡等，必要时输注白蛋白或新鲜血浆。

　　2.3  保肝、退黄治疗  患者出现血清转氨酶升高或白蛋白下降等肝功能损害征象时，可给予护肝药物，如凯西莱、肌苷、葡醛内酯、门冬氨酸钾镁等；深度黄疸者可静脉滴注高渗葡萄糖、VitC、还原型谷胱甘肽等。有报道称，腺苷蛋氨酸（思美泰）在临床上可安全有效地治疗药物性肝病，尤其是药物引起的肝内胆汁淤积［11］。另外，多烯磷脂酰胆碱是人体不能合成的必需磷脂，可结合于肝细胞膜结构中，对肝细胞再生和重建非常重要，具有保护和修复肝细胞的作用。

　　2.4  肾上腺皮质激素  有黄疸、皮疹或重症者，可适量应用肾上腺皮质激素2~3周，以抑制免疫缓解病情。有报道称，肾上腺皮质激素对急性药物性肝衰竭有一定的治疗作用［10］。

　　2.5  积极防止并发症  如防止出血、感染、脑水肿、肾衰、肝性昏迷等。

　　2.6  特殊解毒药  异烟肼用VitB6，扑热息痛用N-乙酰半胱氨酸，抗胆石药对胆汁淤积性肝损有帮助［10］。

　　2.7  人工肝或肝移植  对药物性肝损引起不可逆转的肝功能衰竭者可给予人工肝治疗，必要时可行肝移植［10］。

　　2.8  防治  药物性肝病重在预防，对于某些能损害肝脏的药物临床医生要注意，不要大剂量的超负荷使用，有报道称山莨菪碱能治疗药物性肝病，减轻药物的肝毒性作用，其副作用小，价格低廉，值得我们在临床实践中应用［12］。也有报道称蜂胶具有对动物性肝损伤保护作用，长期服用蜂胶可起到一定保护作用［13］。

　　【参考文献】

　　1  Grunhage F, Fischer HP, Sauerbruch T, et al. Drug and toxininduced hepatotoxicity. Z Gastroenterol,2003，41(6):565-578.

　　2  Biour M, Jaillon P. Druginduced hepatic diseases.Pathol Biol (Paris),1999,47(9):928-937.

　　3  Kaplowitz N. Druginduced liver disorders: implications for drug development and regulation.Drug Saf,2001,24(7):483-490.

　　4  Larrey D, Pageaux GP. Druginduced acute liver failure.Eur J Gastroenterol Hepatol,2005,17(2):141-143.

　　5  Zimmerman HJ, Ishak KG. General aspects of druginduced liver disease. Gastroenterol Clin North Am,1995,24(4):739-757.

　　6  王吉耀,郭津生.药物性肝病的诊断和治疗.中华肝脏病学杂志,2004,4(12):242.

　　7  Krahenbuhl S. Toxic liver injuries. Ther Umsch,2004,61(8):529-534.

　　8  姚光弼.药物性肝病.中华消化杂志,1999,19(5):339-342.

　　9  骆迎春,云正芬.超声诊断早期药物性肝病的临床研究.中国现代临床医学,2004,10(3):10.

　　10  Marino G, Zimmerman HJ, Lewis JH. Management of druginduced liver disease. Curr Gastroenterol Rep,2001,3(1):38-48.

　　11  邹玉娟,杨蕾,王芬.腺苷蛋氨酸治疗药物性肝病的临床研究.中华临床医学杂志,2004,9(5):27-29.

　　12  王春丽,张国祥,郑建华.山莨菪碱在防治药物不良反应中的作用.医药导报,2005,2(24):162-163.

　　13  华启云,李英华,胡福良.蜂胶护肝作用的研究进展.蜜蜂杂志，2005,2:7.

　　(编辑：周  蕊)

　　作者单位： 200092 上海，上海第二医科大学附属新华医院消化内科