肺纤维化的治疗进展

　　肺纤维化的病理改变主要为肺间质弥漫性渗出、浸润和纤维化，其病因复杂，预后差［1］。临床上往往缺乏有效的治疗手段。随着对肺纤维化发病机制研究的深入，肺纤维化的治疗也取得相当的进展，现将肺纤维化的治疗进展综述如下。

　　1  免疫抑制剂

　　肺间质纤维化的形成中有免疫反应参加，因此，免疫抑制剂在治疗肺纤维化中应用广泛。研究和应用较多的免疫抑制剂有环磷酰胺、环孢菌素A、干扰素等。在平阳霉素诱导的大鼠肺纤维化模型中，早期使用环孢菌素A可以有效抑制淋巴细胞增殖，减轻肺纤维化的损伤［2］。但也有相反的观点［3］。对于特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)，影响免疫抑制剂疗效的因素有病程和肺活量。干扰素γ1b(IFNγ1b)具有抗细胞增殖、抑制免疫及抗纤维化作用，可通过信号传导子及转录激活子(STAT1)途径拮抗转化生长因子β诱导的信号传导及胶原沉积,并且IFNγ可抑制体外培养的人肺组织中成纤维细胞增殖［4］。IFNγ1b对于轻、中度肺功能损害者疗效较重度肺功能损害者为佳。干扰素β(IFNβ)能减少肺成纤维细胞增殖、抑制成纤维细胞的胶原合成,增加胶原酶ｍRNA及胶原酶活性［5］。但目前临床尚无IFNβ用于IPF患者的报道。

　　2  糖皮质激素

　　糖皮质激素是传统的治疗肺纤维化的主要药物，临床应用较多的是泼尼松。糖皮质激素可以抑制炎症反应和免疫过程，减轻肺泡炎症，从而延缓肺纤维化的进程。对于处于肺泡炎阶段的患者疗效显著。但疗效明显的肺纤维化患者许多是肺间质疾病，主要是胶原血管疾病的肺部表现和以肺血管炎为主要表现的血管炎。而且，效果明显的患者多为50岁以下的女性［6］。对于已经处于肺纤维化阶段的患者，应用糖皮质激素效果不明显。

　　3  细胞因子拮抗剂

　　细胞因子在肺纤维化发病机制中的作用十分复杂。与肺纤维化有关的细胞因子包括转化生长因子、肿瘤坏死因子、血小板衍生生长因子、胰岛素样生长因子、白细胞介素等。这些细胞因子的功能相互重叠，因此，使用细胞因子拮抗剂治疗肺纤维化需要同时阻断多种细胞因子或抑制疾病过程中不同阶段的某种细胞因子活性。Smad 7是转化生长因子拮抗剂，可以有效抑制博莱霉素诱导的小鼠肺纤维化模型中胶原的合成［7］。Decorin(DC)是转化生长因子的天然抑制剂，是一种蛋白多糖，临床实验证明其对肺纤维化治疗有益。DC可以降低肺羟脯氨酸，引起博莱霉素肺纤维化肺泡灌洗液中渗出的中性粒细胞显著减少。抗转化生长因子-β抗体可有效阻止从特发性肺纤维化患者肺泡灌洗液中提取的可溶性FasL所诱导的肺泡上皮细胞凋亡［8］。故使用抗TGF-β1中和抗体或给予TGF-β1抑制剂如核心蛋白多糖，可能是治疗肺纤维化的有效手段。

　　4  抗氧化剂

　　氧自由基在肺纤维化发病中起重要作用，因此，抗氧化剂是治疗肺纤维化的途径之一。研究较多的抗氧化剂有N-乙酰-L-半胱氨酸（NAC）、锌、维生素、超氧化物歧化酶（SOD）等。NAC是抗氧化物谷胱甘肽的前体物质。谷胱甘肽可保护由氧化剂引起的肺泡上皮细胞损伤，而该物质在IPF患者及博莱霉素致肺纤维化大鼠模型的支气管肺泡灌洗液(BALF)中显著缺乏［9］。NAC能增强抗氧化系统并能保护肺泡上皮细胞免受氧自由基损伤。有研究发现［10，11］，NAC能够抑制矽肺纤维化模型大鼠肺成纤维细胞和肺泡巨噬细胞基质金属蛋白酶2、9的合成和分泌。NAC治疗纤维性肺泡炎患者可以提高肺功能，大剂量NAC可以提高肺谷胱甘肽水平从而提高抗氧化能力。目前认为NAC可作为IPF的辅助治疗手段，但也需更多的临床试验以证实。

　　5  抑制成纤维细胞增殖及胶原合成剂

　　肺纤维化的特征是肺间隔内成纤维细胞增生和（或）合成胶原增加，导致细胞外基质沉积。抗纤维和胶原合成是临床治疗肺纤维化的主要途径之一。洛伐他汀可抑制3-羟-3-甲基辅酶Ａ，并进而在维持细胞内环境稳定，如细胞增殖和存活等方面发挥重要功能。洛伐他汀在体外试验中可诱导人肺成纤维细胞凋亡，动物实验则显示其可减少肉芽组织生成、诱导成纤维细胞凋亡［12］。舒拉明可拮抗多种促进纤维化发生的生长因子，动物实验显示舒拉明可延缓创口愈合，但缺少临床依据［13］，其抗纤维化作用需进一步探讨。松弛素是由妊娠子宫分泌的一种蛋白质，在体外可刺激纤维母细胞分泌胶原酶［14］，可以抑制人肺成纤维细胞转化生长因子诱导的胶原合成及纤维素产生，增加基质金属蛋白酶的表达，减少基质金属蛋白酶组织抑制因子的产生。编码松弛素蛋白的基因敲除小鼠肺湿重、胶原含量及浓度、支气管上皮厚度较野生型小鼠显著增加，而在早期给予外源性松弛素则可逆转胶原沉积等改变［15］。吡非尼酮是一种抗纤维化药物，可以减缓博莱霉素诱导的大鼠肺纤维化，在体外可以减少特发性肺纤维化患者肺成纤维细胞增殖，减少细胞外基质的产生。还可以减少转化生长因子引起的胶原合成，抑制血小板衍生生长因子的有丝分裂效应［6］。动物实验表明，口服吡非尼酮能显著减轻博莱霉素引起的肺功能紊乱，减少肺组织羟脯氨酸含量。干扰素γ1b具有抗细胞增殖、抑制免疫及抗纤维化作用，可通过信号传导子及转录激活子(STAT1)途径拮抗TGFβ诱导的信号传导及胶原沉积。并且干扰素γ1b可抑制体外培养的人肺组织中成纤维细胞增殖［4］。干扰素β能减少肺成纤维细胞增殖、抑制成纤维细胞的胶原合成，增加胶原酶ｍRNA及胶原酶活性［5］。但目前临床尚无IFN-β用于IPF患者的报道。

　　6  抑制上皮细胞损伤或参与损伤后修复的因子

　　这类药物主要有卡托普利、角质化细胞生长因子、N-乙酰半胱氨酸。动物实验显示卡托普利可显著减少肺泡隔及支气管周围的胶原沉积，抑制肺泡上皮细胞凋亡及纤维性增殖，并且卡托普利能阻断由Fas介导的人肺泡上皮细胞凋亡［16］。角质化细胞生长因子能刺激Ⅱ型肺泡上皮细胞增殖，增加保护肺泡上皮细胞的表面活性蛋白及Na-K ATP酶的基因表达，在动物体内能抑制多种损伤因素导致的肺纤维化发生［17］。N-乙酰半胱氨酸能增强抗氧化系统并能保护肺泡上皮细胞免受氧自由基损伤。

　　治疗肺纤维化要争取在疾病早期进行治疗。随着对肺纤维化发生机制的深入研究和分子生物学技术的发展，一定会出现一系列针对性强、特异性高、副作用小的治疗方法。

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　　（编辑：宋  晓）

　　作者单位： 614802 四川乐山，五通桥东风医院内科