氟伐他汀对急性心肌梗死后左室重构的实验研究

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  ［摘要］ 目的 观察氟伐他汀对急性心肌梗死兔早期左室重构和心功能的影响。评价C反应蛋白(CRP)对心肌梗死后左室重构的预测价值。方法 将梗死后24 h存活兔随机分成：AMI模型组（M组，n=11），AMI氟伐他汀组（F组，n=12），另设假手术组（S组，n=10）。给药2周后，测血流动力学参数，比较各组间左室重构各指标。 结果 与假手术组相比，AMI模型组左室舒张末压（LVEDP）、左室重量（LVW）、左室重量指数（LVWI）、血CRP均显著增加(P<0.05)，左室收缩压（LVSP）、左室内压最大上升和下降速率（±dp/dtmax）均显著降低(P<0.05)。与AMI模型组相比，AMI氟伐他汀组LVEDP、LVW、LVWI、血CRP均显著降低(P<0.05)，LVSP、±dp/dtmax均显著增加(P<0.05)。结论 氟伐他汀减少心梗后CRP的作用可能是其减轻急性心肌梗死后早期左室重构的机制之一。高浓度血CRP是预测心肌梗死急性期发生心室重构的预测因素。

    ［关键词］ 氟伐他汀；心肌梗死；心室重构；C反应蛋白；兔

    Study of fluvastatin on primary ventricular remodeling and heart function after experimental acute myocardial infarction

    SHAO Boyi.Department of Cardiology，the Fourth Hospital of Xuzhou，Jiangsu 221009，China

    ［Abstract］ Objective To observe the effect of fluvastatin on primary ventricular remodeling and heart function after experimental acute myocardial infarction.To assess the prognosis value of serum Creactive protein (CRP) in postacute myocardial infarction(AMI) left ventricular remodeling.Methods By ligation of coronary artery，AMI model of rabbits was established.24 hours after the operation，the survival rabbits were randomly assigned to AMI model group (n=11)；fluvastatin group(n=12)，shamoperated rabbits (n=10) were selected at random，and were treated by gavage fluvastatin(10 mg/kg/d) or distilled water.After two weeks of treatment，the changes of the hemodynamics was observed，and plasma CRP and ventricular remodeling were measured.Results Compared with group S，LVEDP，LVW，LVWI，CRP level were significantly higher(each P<0.05)，and LVSP，±dp/dtmax were significantly lower(each P<0.05)in group M.Compared with group M，LVEDP，LVW，LVWI，CRP level were significantly lower.(each P<0.05).And LVSP，±dp/dtmax were significantly higher(each P<0.05) in group F. Conclusion Fluvastatin could improve primary ventricular remodeling and heart function after myocardial infarction.High CRP level is a predictor of left ventricular remodeling in the early phase of AMI.

    ［Key words］ fluvastatin；myocardial infarction；ventricular remodeling；Creactive protein；rabbit

    心室重构是导致心肌梗死后心功能进行性恶化的基本病理机制，目前多数学者认为心肌梗死发病过程中有一系列炎症反应参与，是否炎症与心肌梗死后心室重构有一定的相关性，是否可通过积极的抗炎治疗减轻左心室重构程度，从而改善急性心肌梗死患者的心功能和预后，这尚有待基础及临床研究证实。近年他汀类药物其降脂外作用愈来愈受到重视。本研究以氟伐他汀为干预因素，以C反应蛋白为代表探讨炎症反应与心肌梗死后早期心室重构的关系，为急性心肌梗死病情评估与预后提供理论依据。

    1 材料与方法

    1.1 材料 新西兰雄性大耳白兔35只，体重（2.2±0.3）kg。电子天平（精确到0.1 mg），Maclab V/4 s生理记录仪（澳大利亚），BHEC显微镜-微机图像分析系统（北京惠中公司），CRP试剂盒（Beckman公司，Array360Aystem），氟伐他汀钠胶囊（商品名：来适可，北京诺华）。

    1.2 方法 开胸法制作急性心肌梗死模型，结扎左冠脉左室支，在其中点双重结扎冠状动脉。24 h后存活兔随机分成：AMI模型组（n=11），AMI氟伐他汀组（n=12），另设假手术组（n=10）。氟伐他汀给药剂量10 mg/（kg·d），灌胃法喂给，另两组给等量生理盐水灌饲。给药2周后行血流动力学测定，从右颈总动脉插管至左心室，记录左室腔压力曲线、左室腔压力最大上升和下降速率（±dp/dtmax）曲线。血流动力学检测结束后，抽血2 ml，测定C反应蛋白(CRP)(免疫比浊法)，以mg/L为单位。

    抽血后，以10%氯化钾3 ml直接注入左心室，动物发生阿斯综合征并迅速死亡，迅速取出心脏，冰盐水冲洗，滤纸吸干，剪除心房、大血管、附着结缔组织，剪开右室并沿室间隔边缘剪除右室，以电子天平称取左室重量（包括室间隔）。取垂直于左心室长轴中点之下厚度为2~3 mm梗死区的截面，放入10%中性甲醛内，24 h后石蜡包埋，以做HE和PTH染色。用BHEC显微镜-微机图像分析系统测定左室截面瘢痕弧长，心内膜和心外膜周长，梗死面积=瘢痕弧长/［(外周长+内周长)/2］×100%。

    1.3 统计学方法 采用SPSS 11.0软件。所有数据均进行正态性检验，用均数±标准差表示。两组样本均数比较时采用t检验，多组样本间均数比较时采用单因素方差分析。P＜0.05认为在统计学上差异有显著性。

    2 结果

    2.1 AMI模型建立情况 共有35只兔进行开胸手术，手术死亡2只，存活33只，其中假手术组10只全部存活。去除梗死面积＞55%和＜30%者，最终获得AMI模型组（n=9）、AMI+氟伐他汀组（n=10）兔，梗死面积在两组间差异无显著性（P＞0.05）。

    2.2 氟伐他汀对AMI兔心室重构的影响 见表1。M组与S组相比，左室重量、左室重量指数升高，差异有显著性（P＜0.05）。F组与M组相比，左室重量、左室重量指数降低，差异有显著性（P＜0.05）。

    2.3 氟伐他汀对血流动力学的影响 见表2。M组较S组LVSP、+dp/dtmax、-dp/dtmax降低（P＜0.05），LVEDP升高（P＜0.01）。F组较M组LVSP、+dp/dtmax、-dp/dtmax均回升（P＜0.05），LVEDP回落（P＜0.01）。

    2.4 氟伐他汀对CRP含量影响 见表3。M组血CRP较S组明显增加，差异有显著性（P＜0.05），F组血CRP较M组明显减少，差异有显著性（P＜0.05）。表1 各组兔左室重构的结果注：与S组比较，*P＜0.05；与M组比较，**P＜0.05表2 各组兔血流动力学测定结果及比较 注：与S组比较，*P＜0.05；与S组比较，**P＜0.01。表3 血CRP测定结果及比较 注：与S组比较，*P＜0.05；与M组比较，#P＜0.05

    3 讨论

    近来研究证实心室重构过程有一系列炎症反应参与，并且可能发挥至关重要的作用。炎症对急性心肌梗死的形成起重要作用，AMI存在一种炎症的高反应状态，可表现为炎性细胞因子浓度的升高。CRP是一种典型的急性期反应物，全身炎症时，CRP是在人体肝脏中合成的一种急性期反应蛋白，由白介素所诱导［1］。在正常情况下，以微量形式存在。AMI后左心室重构是临床上常见的进行性发展的病理生理过程，是反映心肌梗死后预后的敏感指标之一。由于受损左心室不能有效排空，增加了心室壁收缩和舒张时承受的压力，进而引起左心室重新构型和功能障碍；研究表明炎性细胞因子对左心室重构起了重要的作用，它们不但可以直接刺激心肌细胞引起肥大，而且通过基因调节，使基质金属蛋白酶(MMPs)的量增加，进而加快降解心肌细胞外基质的胶原蛋白，引起左心室重构，损害心脏功能［2］。

    CRP浓度与炎症过程密切相关，CRP升高的幅度反映组织损伤的程度，过度损伤可引起CRP的长时间升高，并出现较高浓度的峰值。CRP值越高，提示AMI面积越大，心肌细胞坏死数量越多，易并发左心室重构［3］。国外资料显示［4］，急性心肌梗死患者血清CRP水平与左心室射血分数呈显著负相关，与左心室收缩末和舒张末容积显著正相关，炎症因子升高越明显，心脏事件(心源性休克、猝死)发生率越高。本研究说明心肌梗死后炎症反应增强，并且炎症反应越强烈，心脏结构改变越明显，心功能越差，提示炎症反应可能参与了心肌梗死后心室重构的发生发展。

    他汀类药物其多效性正受到日益广泛的关注。最新的研究显示他汀类具有抑制心肌梗死后心脏重构，改善左室功能的作用［5］。本研究发现MI后24 h给予氟伐他汀，持续给药2周，能够显著降低血CRP的水平，逆转MI后左室重构，延缓心力衰竭发生。本实验认为氟伐他汀具有改善急性心肌梗死后心功能及早期左室重构的作用。氟伐他汀减少心梗后血CRP的作用可能是其减轻急性心肌梗死后早期左室重构的机制之一。血清高浓度CRP是预测心肌梗死急性期发生心室重构的预测因素。

    ［参考文献］

    1  Haverkate F，Thompson SG，Pyke SD，et al.Production of Creaciove protein and risk of coronary event in stable and unstable anginal.Lancet，1997，349(9050)：462-466.

    2 Abdel MI，Dantani N，Ihara C，et al.Creactive protein and coronary artery disease:Additional evidence of the implication of an inflammatory process in acute coronary syndromes.Am Heart J，1999，137(8):346.

    3 Ginseppe B，Rocco C，Rosa P，et al.Creactive protein in acute myocardial infarction association with heart failure.Am Heart J，2003，145:1099-1101.

    4 Toshiyuki T，Toshihisa A，Tsutomn Y，et al.Serum Creactive protein elevation in left ventricular remodeling after acute myocardial infarction role of neurohormones and xytokines .International Journal of Cardiology，2003，88:257-265.

    5 Hayashidani S，Tsutsui H，Shiomi T，et al.Fluvastatin，a 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor，attenuates left ventricular remodeling and failure after experimental myocardial infarction.Circulation，2002，105:868.

     作者单位： 221009 江苏徐州，徐州市第四人民医院心内科

　　　　(编辑：田 雨)