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现代抗结核药物普遍应用以来，耐多药结核病（DR-TB）日益增多，特别是某些并发症或合并症［如活动性肝炎，HIV（+）/AIDS］导致免疫功能低下、药物禁忌、治疗中断等情况，更易导致耐药。这些因素大大影响着结核病（TB）的防治效果［1］。
耐药结核病一般可分为三类：原发耐药（primary resistance）:既往从未接受过抗结核药物治疗的TB病人，其排出的结核分枝杆菌（MTB）耐药。一般都是由获得性耐药菌株感染的病人传播而引起的；少数是由自然界中野生变异菌株感染引起的。初始耐药（initial resistance）:包括原发耐药和隐匿的获得性耐药。获得性耐药（acquired resistance）:原来对抗结核药物敏感的TB，在应用抗结核药疗程中发展为耐药，通常为治疗不当（如剂量不足、单药应用、疗程太短等）所致。
临床上分离的结核菌（MTB）可耐多种抗结核药物（耐多药结核菌MDR-MTB），MDR-MTB感染所致的结核病称耐多药结核病（MDR-TB）。广义上说，MDR-TB耐2种或2种以上抗结核药，而狭义的MDR-TB则是指包括同时耐异烟肼（INH、H）和利福平（RFP、R）两种以上抗结核药的结核病。亦即至少耐H和R［1］。
MDR-TB大多见于复治结核病病人，其耐药品种及具体情况不尽相同，故治疗方案必须相对个性化。
1 可供MDR-TB选用的抗结核药［2］
MDR-TB患者如果对H、R同时耐药，则在一线抗结核药中，尚可考虑选用链霉素（SM、S），乙胺丁醇（EMB、E）和吡嗪酰胺（PZA、Z）。一般供MDR-TB选用的二线药物不仅抗结核菌的活力较弱、毒副反应大，且较昂贵，为大多数病人所承担不起，非常值得重视。
耐H者可试以帕星肼（异烟肼对氨水杨酸盐，PSNZ，商品名核清或力克肺疾）取代，后者为H和对氨水杨酸的化学结合物，其在体内乙酰化灭活过程较慢，抗MTB作用更强，对部分（＞50%）耐H的MTB，往往仍很敏感；有些耐R者改用利福布汀（RFB），1/4病人仍可能有效。
至于对氨水杨酸盐，这是20世纪50年代常用的老药，由于体内代谢较快，应用剂量较大，有一定肝毒性，口服易致胃肠不良反应。一般静滴自3～4 g/d开始，逐渐增至8～12 g/d，用于耐药结核病，有时颇见效果。
氨基糖苷类除S外，尚有卡那霉素（KM），丁胺卡那霉素（AMK，又名阿米卡星），小诺霉素（MCR），异帕米星（ISM），也有抗结核作用，不过其间常有交叉耐药性。多肽类抗生素卷曲霉素（GPM）与氨基糖苷类之间也有一定交叉耐药性，但不很大。后者在临床上常选用于MDR-TB。唯也和氨基糖苷一样，常有耳、肾毒性，疗程不能太长。
氟喹诺酮（FQs）具有较强的抗结核作用，特别是它们在体内组织渗透性好，分布广泛，能进入细胞内，杀灭巨噬细胞内的MTB。迄今为止，耐FQs的MTB尚不多见，故耐一线抗结核药者不妨选用FQs。品种有环丙沙星（CPFX）、氧氟沙星（OFX）、左氧氟沙星（LOFX）、氟罗沙星（FLX）、加替沙星（GFX）和莫昔沙星（MXX）等。后四者尤为常用，它们的肝毒性轻微，在肝功能监护下，用于伴发肝功能异常的结核病患者尚较适合［5］。
FQs不宜与利福霉素类（包括RFP、RFT等）联合应用，因为后者是一种强力的细胞色素P450诱导剂，可促进FQs从血浆中清除，二者短期联合用于一般感染性疾病，可能影响尚小，但长程联合应用以抗TB，则难免降低疗效［6，7］。
硫胺类抗结构药主要有乙硫异烟胺（ETH、1314TH）和丙硫异烟胺（PTH、1321TH）两个品种，它们是第二线抗结核的老药，二者皆可引起以肝功能异常和消化道不适为主的不良反应，不过PTH较轻，目前常被选用［6］。
至于环丝氨酸（cycloserine）类也属抗结核抑菌剂，由于常致中枢神经系统的毒性反应（如精神错乱、行为改变等），临床应用必须十分谨慎和高度警惕。
近十多年来，人们发现大环内酯类抗生素对MTB和非结核分枝杆菌（NTM）也有一定抑菌活性，诸如罗红霉素
（RM）、阿奇霉素（AZM）、克拉霉素（CAM）等。特别是AZM适用于HIV（+）/AIDS并发的结核病，因为它还可兼顾防治AIDS患者的其他机会感染（如大脑弓形虫症、隐孢子虫回肠感染等）。
抗麻风药氯法齐明（CFZM）及β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂组成的复方（如羟氨苄青霉素/克拉维酸，AMOX/CA）可能也有一定的抗结核作用，必要时可以试用于MDR-TB。
2 MDR-TB的化疗原则及常用方案［4，8］
治疗MDR-TB应参照过去的用药史（药物品种、疗程长短、疗效及不良反应），结合MTB的药敏试验结果而选用药物。强化阶段至少用4种×3～4个月，MTB阴转后进入巩固阶段，可减去1～2种作用较弱而不良反应较多的药物，再维持12～24个月，常用方案见表1，供参考。表1 MDR-TB的参考化疗方案注：#FQs，常用OFX，LOFX，FLX或MXX，
##其他：可考虑选用CS、CFZM、AMX/AC、CAM、AZM或RXM
对单纯（无合并症或并发症的）MDR-TB，除给予上述化疗外，还可以考虑加用免疫调节剂如母牛分枝杆菌菌苗（微卡）、卡介菌多糖核酸（斯奇康）、胸腺肽、白介素-2及人工气腹萎陷疗法。如肺部病灶呈局限的纤维厚壁空洞性病变而肺功能尚可，则在积极化疗2～3个月后，痰菌显著减少时，可考虑手术切除，但术后仍需继续化疗18个月以上。
3 伴有活动性乙型肝炎的MDR-TB的治疗
一般在定期查肝功能的监护下选用基本不损肝或肝毒性轻微的抗结核药（如氨基糖苷类、新氟喹诺酮类、PSNZ、EMB、AMX/CA、CFZM），基本不用RFP和PZA，应叮嘱病人加强营养、休息，适当给予多种维生素及联苯双酯、水飞蓟素、甘草酸二铵或单铵、还原型谷胱甘肽等保肝药物。少数乙肝病毒标志物（HBVM）呈大三阳或HBV-DNA（+）者，还应考虑同时给予抗HBV治疗，如拉米呋定（Lamivudine）、阿德福韦（Adefovir）或干扰素α(IFN-α)。
江苏省人民医院报道一组伴有肝功能异常（包括HBVM+者）的肺结核，患者在给予保肝治疗的条件下采用2［LOFX.PSNZ.E.S（或AMK）］/12～16［LOFX.PSNZ.E］的化疗方案，取得较满意的疗效，值得参考［3］。
4 伴有HIV（+）/AIDS的MDR-TB的治疗［1］
HIV（+）/AIDS病人并发结核病时，原则上应同时给予抗HIV与抗TB化疗双管齐下的处理，但不宜应用加强免疫功能的免疫调节剂。其抗TB初始治疗方案宜尽可能包含PSNZ、SM（或AMK、CPM）和PZA，并可加选OFX（或LOFX、FLX、MXX）和EMB。一般不用RFP和TB1，如果临床分离的MTB菌株对利福平类还是敏感的，则倾向以RFB取代RFP。若已用RFP，就暂不作抗HIV治疗，因为RFP可能促进某些抗HIV药物［主要是非核苷类逆转酶抑制剂（NNRTIS）］通过肝细胞色素P450的激活代谢而致降低血药水平。俟抗结核化疗的强化阶段完成，再停用RFP或改用RFB，并同时慎选抗HIV药联合治疗。
HIV（+）/AIDS病人口服抗结核药往往由于AIDS相关性肠病（腹泻）而吸收不良，血中抗结核药浓度常常偏低，此时不妨将剂量酌情增加。
一般说，HIV（+）/AIDS病人应用抗结核药的承受能力（耐受性）较低，经常出现毒、副反应，有时招致过敏反应，一旦出现，即应放弃致过敏的药物，不宜进行脱敏疗法，以防意外。HIV（+）/AIDS病人自身免疫功能低弱，抗结核化疗效果较差，剂量可适当加大，疗程可适当延长。
［参考文献］
1 杨玉.耐（多）药结核病防治中几个问题的探讨.临床肺科杂志，2001，6（4）：27-29.
2 陆凤翔，杨玉.临床使用药物手册.南京：江苏科学技术出版社，2004，39-70.
3 Senol G,Erbayen A,Lzsoz A.Incidence of cross resistance between rifampicin and rifabutin in Mycobacterium tuberculosis strains in Izmir,Turkey.J Chemother,2005,17:380-384.
4 Mukherjee JS,Rich ML,Sotci AR,et al.Programmes and principles in treatment of multidrug-resistant tuberculosis.Lancet,2004,363:474-481.
5 王虹，赵旺胜，杨正安，等.伴有肝功能异常的肺结核的化学治疗.江苏医药杂志，2000，26（9）：672-674.
6 Humbert G,Brumpt I,Montay G,et al.Influence of rifampin on the Pharmacokinetics of pefloxacin.Clin Pharmacol Ther,1991,50(6):682-687.
7 Schrenzel J,Dayer F,Leemann T,et al.Influence of rifampin on fleroxacin pharmacokinetics.Antimicrobial Agents and Chemotherapy,1993,2132-2138.
8 Pomerantz BJ,Cleveland JC Jr,Olson HK,et al.Pulmonary recection for multi-drug resistant tuberculosis.J Thorc Cardiovascul Surg,2001,121:448-453.
作者单位： 210029 江苏南京，南京医科大学第一附属医院（△通讯作者）
作者简介：杨玉，男，82岁，从事教学、医疗、科研工作57岁，擅长诊治肺部疑难杂症，享受国务院政府特殊津贴。国内著名呼吸病学兼临床药理学专家，现任国家临床药理机构伦理委员会主任委员。
曾任亚太地区呼吸病学会（APSR）第四届学术会议学术组成员、中华医学会呼吸病学会第1～3届全国常委、江苏省呼吸病学会顾问及防痨协会名誉理事等职。曾任江苏省防痨协会名誉理事长；江苏省呼吸病学会顾问；江苏省内科学会第一、二届理事；江苏省红十字会专家委员；江苏省新药审评专家委员会第1～3届委员。
曾获国家、省级科技奖17次。开展临床新技术有：人工气腹、硬质气管镜检查、肺功能测定、中药验方治疗肺结核、抗结核化疗血浆综合抗菌力测定、纤维支气管镜检查、建立变态反应室等。
发表论文或文献综述约400篇，出书33部，负责50种新药临床验证。1950年在华东地区血吸虫病防治工作中立三等功，曾获优秀教学成果特等奖。
先后担任过《实用内科杂志》、《临床肺科杂志》、《江苏医药》、《实用老年医学》、《新医学》、《医学文摘（第六分册）》、《国外医学·内科学分册》、《国外医学·呼吸系统分册》、《国外医学·生理学与病理学分册》、《中华医学研究杂志》、《中华医学全科杂志》、《中华现代临床医学杂志》、《中华现代内科学杂志》等顾问，副主编、常务编委、编委及特约编辑等职。
(编辑：田 雨)