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［摘要］ Th1/Th2细胞比例失调和Th2细胞优势分化是支气管哮喘发病的主要机制。信号转导子和转录激活子6（STAT6）是Th2细胞特异性转录因子，被IL-4等激活后诱导相关炎症基因的表达：STAT6信号通路在支气管哮喘气道炎症和高反应性中起重要作用。过氧化物酶体增殖活化体受体-γ（PPAR-γ）可通过抑制炎症信号通路，减轻气道炎症并抑制气道重构等。本文综述了STAT6在哮喘炎症中的作用及PPAR-γ对支气管哮喘炎症等方面的影响，为哮喘的临床治疗提供新的思路。
［关键词］ 支气管哮喘；信号转导子和转录激活子6；过氧化物酶体增殖活化体受体-γ
支气管哮喘（哮喘）是由多种细胞（T淋巴细胞、嗜酸粒细胞等）和细胞组分参与的慢性气管炎症疾病；Th1/Th2细胞比例失调和Th2细胞优势分化是哮喘发病的免疫学基础。信号转导子和转录激活子（STATs）是参与基因转录调控的蛋白质家族。STAT6是STATs家族成员之一，它被IL-4等激活后可以促进多种炎症基因的转录，介导气道炎症和高反应性。大量研究发现，PPAR-γ能抑制多种炎症因子、炎症介质的释放与表达，此外它还可抑制多种炎症细胞的功能，从而发挥减轻气道炎症并抑制气道重构等功能。因此，PPAR-γ有望成为新一代有效治疗哮喘的药物。现重点介绍STAT6、PPAR-γ及二者在哮喘中的作用。
1 STAT6
1.1 STAT6概述 STATs是一类具有信号传导和转录活化的胞浆蛋白家族，其家庭成员包括STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5、STAT6。除STAT4的分布有明显局限外，其余STAT蛋白均分布广泛。JAKs是一类能与受体结合的蛋白酪氨酸激酶；JAK被激活后使STAT磷酸化活化，从而发挥信号传导和转录功能。JAK-STAT信号通路已是细胞因子信息内传最重要的一条途径［1］。
STAT6是STATs成员之一，它在胞质内以一种潜伏的单体形式存在。STAT6可被IL-4、IL-13激活，且在有IL-4存在条件下，可持续活化72 h［2］。当IL-4、IL-13同细胞膜上的IL-4 Rα链发生结合后，引起酪氨酸系统(JAKs)的激活，继而使胞浆内STAT6的Y641位点上的酪氨酸残基磷酸化而激活，进入细胞核内与特定的DNA位点结合，诱导IL-4、IL-13相关基因的转录表达，如促进Th2优势免疫应答，促进IgE分泌等。
1.2 STAT6与哮喘 许多研究表明，STAT6与哮喘的发病机制密切相关。Lings［3］等对哮喘病人支气管活检后行免疫组化检查发现，气道上皮的胞浆及胞核中有大量的STAT6表达，且重度哮喘气道上皮STAT6的表达水平明显高于轻度哮喘。Christodoulopoulos［4］等研究表明，不同类型哮喘病人STAT6表达增强的程度不一样；变应性哮喘 STAT6的表达明显强于非变应性哮喘。STAT6是重要的炎症转录因子，它在哮喘中发挥如下作用。
1.2.1 促进Th2优势免疫应答，使Th1/Th2比例失调 CD4+辅助性T淋巴细胞(Th)依据其分泌的细胞因子不同分为Th1和Th2两种细胞亚型。Th1主要分泌IL-2、IL-12、IFN-γ等。Th2主要分泌 IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-13等。STAT6是Th2细胞特异性转录因子，它被激活后可促进Th2细胞的增殖、分化、招募和Th2型细胞因子的产生，导致Th2优势免疫应答。Mathew等研究报道，将在体外经特定抗原处理且分化好的鼠Th2(STAT-6+/+)细胞分别转染入STAT-6+/+和STAT-6-/-小鼠体内，再予OVA诱发小鼠哮喘后发现，与 STAT-6+/+小鼠相比，STAT-6-/-小鼠Th2细胞的招募、分化和产生Th2型细胞因子的功能明显减弱，同时气道的高反应性也明显减轻［5］。Wang等［6］实验发现，用寡核苷酸阻碍STAT-6结合活性可阻断IL-4引起的Th2细胞反应。以上说明STAT-6信号通路在Th2免疫应答中起关键作用，它介导了哮喘发病机制中Th1/Th2细胞比例失调的重要环节。
1.2.2 调节嗜酸粒细胞（ESO）参与气道炎症 ESO是哮喘发病机制中最主要的炎症细胞。嗜酸粒细胞趋化因子(Eotaxin)是调节ESO的活化和局部浸润的关键因子。Matsukura等［7］报道，经IL-4等刺激的人类气道上皮细胞可通过NF-κB与STAT-6的联合作用，促进Eotaxin基因的转录，从而调节嗜酸粒细胞趋化和Th2细胞的激活。Akimoto等［8］研究发现，STAT-6-/-小鼠吸入卵蛋白致敏后，肺泡灌洗液中未发现嗜酸粒细胞浸润，且未出现明显的气道组织炎症反应及气道高反应性，而野生型小鼠检查结果与之相反。Duetsch等［9］证明STAT-6基因与总IgE水平增高和嗜酸粒细胞数量增多呈明显相关，是哮喘发病机制中的一个重要候选基因。以上表明STAT-6在气道嗜酸粒细胞浸润、气道炎症及高反应性中起作用。
1.2.3 促进B细胞的分化和IgE的生成 体液免疫与细胞免疫均参与哮喘的发病。B细胞在细胞免疫中起重要作用，它被激活后可合成特异性IgE等，介导炎症反应。STAT6在IL-4调节B细胞的活化和分化中起重要作用。分化成熟的B细胞富含CD 23和MHC-Ⅱ类分子，STAT-6-/-小鼠的B细胞，在IL-4的刺激下不能上调CD 23和MHC-Ⅱ类分子的表达，后二者在过敏反应的抗原提呈中起重要作用［10］。此外，STAT-6-/-小鼠的B细胞在感染线虫后也仅能产生极少量的IgG1和IgE［11］。这表明，STAT-6可影响B细胞分化和IgE的产生。
1.2.4 调节突状细胞（DC）产生炎性细胞因子 DC是免疫的始动细胞，也是最强的抗原递呈细胞。Bellinghausen等［12］发现，变应原可以剂量依赖的方式促进人DC的STAT6的活化，而STAT6的活化与DC产生IL-13有明显相关性。Maroof等［13］证实，IL-4与IL-4受体结合后激活STAT6，继而促进DC内IL-4的产生。
1.3 糖皮质激素（GCs）对STAT6的影响 GCs是治疗哮喘气道炎症的有效药物。So等［14］报道，甲基强的松龙通过下财IL-4诱导IL-4受体的表达和STAT6活化，从而抑制了IL-4在人类免疫细胞中信号的传导通路。叶乐平等［15］报道，糖皮质激素布地奈德(BUD)可明显减弱哮喘鼠支气管STAT6蛋白和STAT6 mRNA的表达，降低BALF中IL-4浓度、EOS的数目。这提示BUD可能是通过下调STAT6及其mRNA活性，从而抑制了IL-4的表达、减少了哮喘气道EOS的浸润，减轻气道炎症。
2 PPAR-γ
2.1 PPAR-γ概述 PPARs是20世纪90年代发现的核激素受体超家族成员之一，有3种异构形式：α、β、γ［16］。近年来对其中的PPAR-γ研究最多。PPAR-γ是一类由配体激活的重要的转录因子，它除表达于脂肪细胞、血管壁外，还广泛分布于气道上皮、气道平滑肌细胞、支气管黏膜下层、肺上皮细胞、免疫细胞（如单核细胞、巨噬细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞、树突状细胞、中性粒细胞、嗜酸粒细胞等）［17，18］。PPAR-γ的配体或激动剂可分为天然和合成两类［19］。天然配体包括前列腺素J2(PGJ2)及其代谢产物15-d PGJ2等。合成激动剂有胰岛素增敏剂噻唑烷二酮(TZDs)类，它与PPAR-γ有高度亲和力，包括罗格列酮(rosiglitazone)、环格列酮(ciglitazone)、曲格列酮(troglitazone)等。
研究表明，PPAR-γ的生理作用主要是通过对靶基因转录的调控来完成。PPAR-γ是存在于胞浆或胞核中的核转录受体，它与配体或激动剂结合后发生磷酸化而激活，穿过胞膜进入细胞核与视黄醛衍生物受体(RXR)结合，形成PPAR:RXR异聚二体，再在共同刺激分子的参与下，与DNA分子上的PPAR反应元件结合而启动下游靶基因的转录，发挥各种生理功能。韩伟等［20］研究发现，PPAR-γ激动剂是通过促进PPAR-γ的核转位而不是提高PPAR-γ的含量来增强其转录调控功能。
2.2 PPAR-γ与哮喘 PPAR-γ可通过影响STAT-1、NF-κB、AP-1［21］等炎症信号通路，调控多种炎症靶基因的转录，发挥抗炎和免疫调节功能。许多研究已表明PPAR-γ与心血管疾病及糖尿病的炎症反应密切相关，它在调节糖、脂肪代谢方面起着重要作用。近年来发现，PPAR-γ还与肺部炎症性疾病（如哮喘、COPD等）存在明显相关性［22］。随着研究的深入，PPAR-γ在哮喘炎症方面的作用引起了人们的高度重视，发现PPAR-γ对哮喘可产生如下主要影响。
2.2.1 PPAR-γ对哮喘气道炎症的影响 哮喘的炎症反应是由多种炎症因子、介质、炎症细胞的相互作用的结果。许多实验证明，PPAR-γ可通过影响炎症信号通路等途径，抑制多种炎症因子、介质和炎症细胞所致的炎症反应及抑制它们之间的相互作用导致的炎症链级放大效应，从而减轻气道炎症和高反应性。
2.2.1.1 PPAR-γ抑制多种炎症因子及炎症介质的表达与释放 PPAR-γ激活后可明显降低IL-4、IL-5、IL-6、IL-13等Th2型细胞因子，升高IFN-γ、IL-10、IFN-γ/IL-4比值；抑制细胞黏附因子(ICAM-1、VCAM-1等)、趋化因子（MCP-1、Eotaxin等）、基质金属蛋白酶-9 (MMP-9)、COX-2、G-CSF、GM-CSF、TGF-β等炎症因子及炎症介质的表达与释放，发挥抗炎功能［23～25］。
2.2.1.2 PPAR-γ影响多种炎症细胞的功能 ESO浸润是气道炎症的主要特征，Mueller等［26］发现，在用OVA诱发鼠哮喘发作前或同时吸入PPAR-γ激动剂，能降低鼠BALF中的ESO和淋巴细胞数目。Mei等［16］的实验发现，PPAR-γ激动剂可抑制体外培养人的气道平滑肌细胞中的Eotaxin的基因转录。Woerly等［18］发现PPAR-γ激动剂可影响哮喘鼠肺部ESO的聚集；同时体外实验也证实它可以剂量依赖方式抑制IL-5、Eotaxin对人ESO的趋化作用，这些抑制作用可被PPAR-γ拮抗剂GW9662逆转。此外PPAR-γ激动剂还可抑制ESO的抗体依赖的细胞毒作用(ADCC)。
淋巴细胞是调节免疫反应的重要细胞，在哮喘发病机制中起重要作用。Mueller等［26］发现，PPAR-γ激动剂能降低哮喘鼠BALF中的淋巴细胞数目。还可诱导活化的T淋巴细胞凋亡，抑制炎症反应［26］。Angeli［28］等实验证实，PPAR-γ激动剂rosiglitazone能抑制经抗原刺激的鼠类纵隔淋巴结中的T淋巴细胞增殖、分化及细胞因子(IL-4、IL-5等)的产生，维持免疫平衡。Woerly［18］等实验表明，PPAR-γ激动剂能明显降低GATA3蛋白在哮喘鼠肺部的表达而抑制局部的Th2炎症反应；它还可抑制体外培养的人B淋巴细胞的IgE的合成。Setoguchi等［29］实验发现，PPAR-γ激动剂可抑制B淋巴细胞的增殖并促进其凋亡，从而发挥抗炎和免疫调节功能。
DC在免疫反应中起重要作用，去除气道DC的小鼠，雾化吸入OVA后不出现哮喘症状［24］。Hamida等［17］发现，PPAR-γ激动剂可抑制哮喘鼠肺内的DC向纵隔淋巴结的转移而影响其成熟。也有报道PPAR-γ激动剂可以通过减少不同的刺激分子而影响人DC的成熟。
此外PPAR-γ激动剂还可抑制多种参与哮喘炎症反应的炎症细胞，如抑制巨噬细胞的活化和单核细胞产生炎性细胞因子［30］；减少哮喘鼠肺组织中性粒细胞数目，从而减轻气道炎症与高反应性［31］。
2.2.2 PPAR-γ在哮喘气道重构中的影响 哮喘气道炎症长期反复发作，可导致气道黏膜杯状细胞肥大、支气管平滑肌肌层肥厚、气道上皮下胶原纤维增生、基底膜增厚而发生气道重构。Lee等［23］发现，PPAR-γ激动剂能减少哮喘鼠气道黏液分泌、上皮下胶原沉积和气道平滑肌层的增厚，抑制气道重构。还有研究表明，PPAR-γ激动剂rosiglitazone可以抑制体外培养的哮喘患者气道平滑肌细胞的增殖［32］。韩伟等［20］实验证明PPAR-γ激动剂可降低哮喘鼠气道平滑肌厚度、气管旁胶原纤维含量及杯状细胞的数量，从而减轻哮喘鼠气道的重构。
2.3 PPAR-γ与糖皮质激素（GCs）、β-2激动剂间的相互作用 糖皮质激素是控制哮喘发作的有效药物，β-2激动剂是常用支气管扩张剂。近年研究表明它们与PPAR-γ之间可以相互作用，增强抗炎效应。PPAR-γ和GR都是核受体，二者具有共同的配体结合区：甾体激素受体共同活化物-1（SRC-1）等，PPAR-γ活化后可以加强GC介导的转录，而GCs也可反过来调节PPAR-γ基因的表达。此外，β-2激动剂沙美特罗可加强PPAR-γ激动剂增强GR核表达的作用。例如：PPAR-γ激动剂可以抑制TNF-α诱导MCP-1转录后的生成，它这种作用可与GSs起累加效应但和β2-激动剂起协同效应。但在PPAR-γ激动剂抑制TNF-α诱导嗜酸粒细胞趋化因子的转录生成的作用中，GCs和β-2激动剂则都发挥累加效应［16］。鲍志坚等［33］通过对鼠哮喘模型研究发现，PPAR-γ激动剂rosiglitazone加1/2用量的DXM合用与单用全量DXM的抗炎效果差异无显著性。以上均表明PPAR-γ与糖皮质激素、β-2激动剂三者相互作用共同发挥抗炎功能。
3 STAT6、PPAR-γ与哮喘
哮喘时由于IL-4、IL-13的诱导，致使STAT6持续活化、过度表达，从而促进Th2优势应答、分泌Th2型细胞因子，促进B细胞的分化和IgE生成，调节嗜酸粒细胞(ESO)参与气道炎症及DC产生炎性细胞因子，从而导致哮喘气道的持续炎症及高反应性。PPAR-γ可抑制IL-4、IL-13等Th2型细胞因子、细胞黏附因子、趋化因子、COX-2等多种炎症因子、介质的释放和表达；此外，PPAR-γ还可抑制淋巴细胞ESO、DC、巨噬细胞、单核细胞等多种炎症细胞的功能，升高IFN-γ，IL-10，IFN-γ/IL-4比值，从而减轻哮喘气道炎症、高反应性，并抑制气道重构。Miyazaki［34］体外实验证实，PPAR-γ激动剂能以剂量依赖方式降低人DND 39 B淋巴细胞株的STAT6磷酸化水平，从而抑制了IL-4诱导B淋巴细胞IgE的类型转换。因而推测，PPAR-γ可通过直接或间接方式影响哮喘的STAT6磷酸化，从而抑制炎症因子、介质的释放和表达及炎症细胞的功能，减轻哮喘气道炎症及高反应性。此外，PPAR-γ还可与GCs相互作用，增强GCs的靶效应，二者以累加、协同方式发挥抗炎功能。PPAR-γ激动剂能降低人B淋巴细胞株的STAT6磷酸化水平，而STAT6也是GCs抗炎治疗的作用靶点，因此推测PPAR-γ可与GCs共同作用于STAT6，增强抗炎效果。但目前尚无PPAR-γ及PPAR-γ与GCs的合用对哮喘STAT6方面影响的报道。
4 展望
糖皮质激素是当前控制哮喘发作最有效的药物。由于哮喘是一种慢性气道炎症疾病，因而需长期应用糖皮质激素治疗，致使出现许多不能耐受副作用及耐药现象，因此急需寻找其他新的治疗方法。大量研究表明，PPAR-γ能减轻气道炎症及高反应性，抑制气道重构，且可与糖皮质激素合用，减少糖皮质激素用量，增强抗炎效果，是一种很有潜力的治疗哮喘炎症的药物；但其部分抗炎机制至今仍未研究清楚，有待进一步探索。STAT6是介导哮喘多种炎症反应的重要转录因子，是治疗哮喘的有效靶分子。因此，研究PPAR-γ及PPAR-γ与GCs的合用对哮喘STAT6的影响将进一步阐明其在哮喘中的抗炎机制，为哮喘气道炎症的临床治疗提供新的思路。
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作者单位： 410110 湖南长沙，中南大学湘雅二医院呼吸内科
(编辑：乔 雨)