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血管导管广泛用于临床，20世纪70年代美国报道放置血管导管后并发导管相关血流感染（CRBSI）的发生率为8%，估计每年发生CRBSI 2.5万例［1］，20世纪90年代美国估计每年放置各类血管导管＞1.5亿次，中心静脉导管＞500万次，院内血流感染20万次，约40%与各种血管导管相关，特别与非隧道化中心静脉导管相关［2，3］。2006年欧洲分析ICU中心静脉导管感染者28%伴脓毒症（发热、心率增快、呼吸增快及白细胞增多），24%伴严重脓毒症（脓毒症伴脏器功能不全，如低血压、低血氧、少尿、代谢性酸中毒、血小板减少及意识不清等），30%伴脓毒性休克（严重脓毒症伴低血压经输液不能纠正）［4，5］。血管导管相关感染特别常见于重症患者，CRBSI常难以诊断与处理，是导致死亡的重要原因，临床上应予关注［3，6］。
1 发病机制
在插入血管导管时患者的皮肤及操作者的手污染了导管，病原菌在皮内及皮下沿导管外壁移动，插入导管后在导管内、外表面形成一层纤维膜（内含机体产生的各种蛋白质），将病原菌黏附在管壁上繁殖与扩散，定植菌进入血流引起CRBSI［6］。电子显微镜研究表明：即使导管定量培养病原菌为阴性，几乎所有插入血管的导管都有病原菌定植，且具活力，还能在24 h内形成生物被膜［2］。大多数CRBSI从血管导管伤口的局部感染开始，常由污染皮肤的病原菌侵入，形成有病原菌聚集的脓毒性栓子，扩散导致CRBSI［4,7］。导管放置10天内局部皮肤是最常见致病菌的来源，沿导管外表扩散至管尖，引起CRBSI；导管放置10天以上者则常由医务人员的手污染导管接头，沿导管内壁扩散，引起腔内定植及CRBSI［2］。输入原已污染的液体可引起CRBSI，如大多数真菌性CRBSI与静脉营养有关［8］；最近分别报告用于冲洗的生理盐水污染阴沟肠杆菌/产酸克雷伯菌及肝素化生理盐水污染铜绿假单胞菌引起局部暴发CRBSI流行，均经病原菌流行病学调查证实［9,10］；还可由于失效的空气滤过塞或更换液体时操作不慎污染了输入的液体引起CRBSI；若输入非等渗、非生理pH或含有刺激性颗粒的液体都可刺激血管，引发带菌的血栓形成及扩散［11］。还有远处感染病灶病原菌的血源性播散至血管导管亦可引起CRBSI，故当已证实有菌血症及确诊或疑似有脓毒血症的患者放置血管导管，更是诱发CRBSI的高危因素［12］。
病原菌在导管表面的黏附程度取决于：导管表面的电荷、疏水性、血栓形成、导管类型及其表面的不规则性；病原菌的表面电荷、疏水性及分泌的黏液与生物被膜；黏附在导管表面的各种蛋白质（如纤维连结素）、血小板及嗜中性粒细胞功能（趋向性及吞噬功能）；插入导管时皮肤消毒的程度及接头是否被污染；放置导管部位及其护理；放置导管的
时间及是否使用静脉全营养，这些因素都可能影响到病原菌在导管表面黏附定植与扩散［2］。
CRBSI主要来源于皮肤污染的病原菌有表皮葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、杆菌属及棒状杆菌属；来源于医务人员手污染的病原菌有铜绿假单胞菌、不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌、白色念珠菌及近平滑念珠菌，其他可引起导管相关感染的病原菌还有微球菌、无色杆菌科、快速生长的分枝杆菌（偶发分枝杆菌及黾分枝杆菌）及其他真菌（如糠秕马拉色真菌、红酵母菌属、镰刀菌属、毛孢子菌属及汉森酵母菌属）。疏水性的葡萄球菌容易黏附在聚氯乙烯、聚乙烯及硅酮导管的表面，而不容易黏附在聚氨甲酸乙脂及塔夫纶聚合物导管的表面。黏附在导管表面的各种蛋白质与各种病原菌亦有不同的黏附力，金黄色葡萄球菌容易紧密地与纤维连结素及纤维蛋白原黏合，而不容易与层黏连蛋白黏合；表皮葡萄球菌则仅与纤维连结素黏合，而不与其他蛋白质黏合。定植在导管表面的病原菌通过α-因子引导，催化产生聚多糖，形成生物被膜与黏液，改变其黏附性，既导致对抗菌药物耐药（特别对糖肽类耐药），又能抵抗抗体的抗菌作用及吞噬细胞的吞噬作用，从而导致CRBSI扩散与难以控制［2］。
并发CRBSI的危险性随各种血管导管而异，约90%的CRBSI与非隧道化的中心静脉导管相关（20.3～60.9 cm发生率4.4%，长期放置者可高达22.5%）；中线导管（7.6～20.3 cm）比中心静脉导管较少并发静脉炎及CRBSI；周围静脉导管（5.7 cm）并发CRBSI较少见，但放置＞72 h者感染的危险性明显增加，可每隔72 h更换1次；埋植式血管导管装置的感染率也低；血透患者放置的血管导管是并发CRBSI的高危因素，金黄色葡萄球菌是主要病原菌。另外，导管插入部位（如股静脉及颈内静脉插入导管感染危险性增加）、导管留置时间、医院条件与护理级别及患者情况如≤1岁或≥60岁、白细胞减少症、使用免疫抑制剂、皮肤弥漫性病变（如烧伤）及远处感染病灶都与诱发CRBSI的危险性相关，临床使用时都应予以注意，并严格掌握使用各种血管导管的适应证［1，3，13］。
2 诊断
放置血管导管后单纯靠伴或不伴畏冷的发热诊断CRBSI不可靠，当临床上伴有局部感染征象（放置导管部位静脉炎、局部炎症、隧道感染或脓肿形成）、局部栓塞性病变、血源性念珠菌性眼内炎、心内膜炎、经抗菌药物治疗后脓毒症未控制或拔除导管后病情控制及当血培养到表皮葡萄球菌、金黄色葡萄菌或真菌时，即使放置导管部位不伴局部感染，且能排除其他部位感染时都要考虑到CRBSI的可能性［3，6，11］。经血管导管抽取的血标本不可避免地有导管腔内定植或接头污染的病原菌，即使培养阳性结果也不能立即确定为血流感染，只有当经导管抽血多次培养到同一病原菌或定量培养＞100 cfu/ml才可诊断，培养阴性有助于排除CRBSI。当疑为新发的CRBSI时应同时从导管及外周静脉配对抽血送定量培养有助于CRBSI的诊断，当从导管抽取的血标本培养到病原菌数比外周静脉血标本培养到的病原菌数大5～10倍，有助于在不拔除导管时诊断CRBSI，若自动监测培养系统发现前者比后者病原菌生长早（≥2 h），有助于诊断CRBSI，对长期放置的导管诊断CRBSI更具价值，更适用于不能做定量培养的医院［2，3，6］。局部皮肤消毒处理后拔除血管导管，剪取导管前端5～7 cm，放置在5%绵羊血琼脂平皿上前后滚动4次以上，37 ℃条件下半定量培养，当病原菌≥15 cfu/ml，认为对区别污染与CRBSI比肉汤培养更有帮助［1］。剪取导管尖端5～6 cm放入盛有1 ml无菌水的试管中旋转1 min，取悬浮液0.1 ml，置5%马血琼脂上，37 ℃条件下定量培养5天，以病原菌计数≥103 cfu/ml诊断CRBSI的敏感率97.5%，特殊性88%，对血源性扩散到导管引起CRBSI的诊断亦有帮助［14］。另外，还有导管前端使用肉汤冲洗、声处理肉汤培养及导管刷取标本肉汤培养均有助于CRBSI的诊断，以声处理肉汤培养最敏感，但当剪取有抗菌药物包裹的导管节段培养时则可呈假阴性［3］。虽然刷取标本可不拔除导管，但有6%诱发短暂菌血症，导致病情加重［2］。1999年Kite报道从导管抽取血标本50 μl两份，分别经细胞离心获单层白细胞玻片后做革兰染色及吖啶橙染色，分别在显微镜下检查病原菌及紫外线显微镜下检查吖啶橙染色的病原菌DNA特殊物质（AOLC试验），前者诊断CRBSI的敏感性不及定量培养，后者的阳性预示值91%，阴性预示值97%，这种检查虽可不拔除导管，亦可用于导管有部分梗阻难以抽到足够的血标本送定量培养时，且能在30 min快速报告，但临床资料不多，仍需进一步研究［3，6，8］。
当经血管导管输注液体时突发血流感染症状，从液体标本及另一部位的静脉血标本培养到相同的病原菌，又能排除其他部位感染，则可诊断为输液污染引起CRBSI，临床应注意区别［3，11］。对心瓣膜病或嗜中性白细胞减少症伴发热尚未诊断为CRBSI的患者，但导管尖端定量或半定量培养到金黄色葡萄球菌或念珠菌属时，要密切观察病情演变，并按规定多次抽血送培养。对已诊断为CRBSI者经拔除导管及合理的抗菌药物治疗后临床无进步或呈持续菌血症或真菌血症，则要积极检查有无脓毒性栓塞性疾病、感染性心内膜炎及其他迁移性感染病灶。当放置血管导管局部或其他迁移性病灶有感染性渗出物时亦应送标本革兰染色检查及培养病原菌。诊断为金黄色葡萄球菌引起的CRBSI并发心内膜炎的发生率高（23%），应作经食道心脏超声检查或透胸心脏超声检查，但后者检查的敏感率仅27%，故阴性结果仍不能完全排除诊断。另外，对已诊断CRBSI的患者还应取鼻前庭标本送细菌培养，以助诊断有无金黄色葡萄球菌定植［3，11］。
3 预防
根据CRBSI的发病机制，采取相应的预防措施，有助于降低其发病率，由有经验的专业人员操作与维护，可降低CRBSI发生率8倍。插入导管时要有严格的消毒与隔离制度，操作人员要戴口罩与防护帽，严格洗手后穿无菌隔离衣及戴无菌手套，插管前对患者局部皮肤使用2%洗必泰、70%酒精或10%碘伏严格消毒并覆盖无菌巾都能降低CRBSI发生率，有报告0.5%洗必泰醇（70%）用于新生儿皮肤消毒优于10%碘伏［2，11］。近来有报道先用10%碘伏准备皮肤，继之使用10%碘伏软膏保护穿刺部位皮肤，并盖以无菌纱布及透明胶膜固定，可以降低导管相关感染的发生［11］，局部使用抗葡萄球菌软膏（如莫匹罗星软膏）亦可降低导管相关感染的发生［2］，但亦有报告污染的消毒液或油膏诱发局部感染流行，临床上应予注意［11］。采用皮下隧道化插入颈内静脉或股静脉可降低CRBSI的发生，仅推荐用于不需用于抽血的短期放置的血管导管［12］。银离子具广谱抗菌及抗真菌活性，将一种浸有银离子的皮下胶原导管袖套放置在皮肤入口处皮下，可以短期降低病原菌定植及扩散的危险性［2，6，7］。采用米诺环素及利福平包埋导管的内外壁，可以降低导管病原菌定植，并可防止CRBSI的发生，且不诱发耐药［2］。肝素共价结合导管亦可以减少细菌定植及感染的发生［16］。使用肝素联合或不联合万古霉素封锁导管可降低菌血症的发生，但万古霉素可诱发肠球菌耐药，不推荐广泛使用。采用米诺环素联合依地酸（EDTA）封锁导管可以防止高危患者反复发作的导管感染，EDTA亦具有肝素样抗凝作用，可用于长期放置中心静脉导管的血透患者［2，6］。新的抗菌导管接头虽可降低接头相关CRBSI的发生；无针封闭导管接头虽可降低导管接头及导管尖端细菌定植，并可减少CRBSI的发生，不反对其使用，但有些研究尚未定论，并认为目前推荐的理由尚嫌不足，且对防止经皮肤伤口沿导管外表扩散无效［2，16］。
4 治疗
在决定CRBSI的治疗时，是否需要拔除导管是最重要的决策，先要根据病原菌的毒力（凝固酶阴性葡萄球菌属低度毒力，而金黄色葡萄球菌及念珠菌属中、高度毒力）及并发症（如低血压、静脉脓毒性血栓及栓塞性疾病、心内膜炎、放置导管局部感染、隧道感染或局部脓肿及经治疗后仍持续高热或血培养阳性超过48 min）将CRBSI的危险性分为低、中、高三类，再来决定是否需要拔管。由低度毒力病原菌引起的无并发症的CRBSI常不引起深部感染，属低危险性，对抗菌药物治疗有效者暂可不拔除导管；对抗菌药物治疗有效的长期稳定的隧道导管无隧道感染者可不更换导管，可用抗菌药物溶液封闭导管治疗；由中、高度毒力病原菌引起的CRBSI及有严重基础疾病或免疫障碍患者伴有导管相关并发症者都属高危患者，均应拔除导管，并且及时使用适宜的抗菌药物治疗，病情需要时可在适当时候，在另一部位重新放置血管导管［3，6］。
对临床上考虑CRBSI时，于获取双份血标本培养后，尽早给予经验性抗菌药物治疗，待证实病原菌后再作调整［3］。经导管抽血多次培养到同一病原菌时亦需使用抗菌药物治疗［11］。对β-内酰胺类药物不过敏时可用抗葡萄球菌青霉素或第一代头孢菌素治疗对甲氧西林敏感的葡萄球菌引起的CRBSI，但由耐甲氧西林菌株引起的CRBSI则需使用万古霉素治疗，对万古霉素过敏或由耐万古霉素肠球菌引起者则应改用利奈唑胺（Linezolid）或奎奴普丁/达福普汀（Quinupristin/Dalfopristin）治疗［6］。凝固酶阴性葡萄球菌引起CRBSI经用万古霉素治疗48～72 h病情好转者要维持7天疗程，未拔除导管者复发率20%，拔除导管后复发率仅3%。对金黄色葡萄球菌引起CRBSI的抗菌药物治疗则需要2周，伴有心内膜炎者要延至4～6周，对并发骨髓炎者则要延至6～8周［3，11］。对鼻前庭标本培养到金黄色葡萄球菌者应局部使用2%莫匹罗星软膏治疗。革兰阳性棒状杆菌及杆菌属引起的CRBSI亦可选用万古霉素治疗，并要拔除导管。肠道革兰阴性菌、嗜麦芽窄食单胞菌、不动杆菌、铜绿假单胞菌及真菌引起的CRBSI多为院内感染所致，都应拔除导管，并选用合适的药物治疗，真菌性CRBSI使用氟康唑每天400 mg治疗14天，对氟康唑敏感的念珠菌CRBSI的疗效与两性霉素B 0.5 mg/（kg·d）治疗14天的疗效相当，且前者毒副反应少，但对氟康唑耐药菌株引起的CRBSI则不宜使用氟康唑治疗［2，3］。对CRBSI患者暂不宜拔除的隧道化导管可联用抗菌药物溶液封锁导管治疗，因为包埋在导管壁黏液层及生物被膜中的病原菌耐药，故所需的药物浓度要比常规大100～1000倍方可取得疗效，临床上根据不同病原菌选用万古霉素
1～5 mg/ml、庆大霉素1～2 mg/ml及环丙沙星1～2 mg/ml各2～5 ml（内含肝素50～100 u）封锁导管，历2周，有效率66.5%，亦可联用两性霉素B封锁导管治疗霉菌性CRBSI，但清除霉菌的失败率增高5倍，抗菌药物溶液封锁导管不宜用于经导管腔外扩散CRBSI患者的治疗［3，11］。
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作者单位： 410011 湖南长沙，中南大学湘雅二医院老年内科
(编辑：丁剑辉)