二甲双胍对2型糖尿病心脑血管危险因素的干预作用

【关键词】  二甲双胍；2型糖尿病；心脑血管病变

     Evaluation on effect of metformin on the cardiocerebrovascular risk factors with type 2 diabetes mellitus

    FANG Qi,YANG Yu-guo,FANG Ming-xi,et al.Zhoupu Branch,The Ninth Peoples Hospital,Shanghai Jiaotong University,Shanghai 201318,China

    ［Abstract］ Objective To evaluate the effect of metformin on the cardiocerebrovascular risk factors with type 2 diabetes.Methods Subjects with type 2 diabetes were randomly divided into control group and test group,all of them were received insulin or sulphonylurea and α-glucosidase inhibitor and the treatment group were received metformin additionally with a follow-up for 3 years.Compared with body mass index（BMI）,fasting plasma glucose （FPG）,and 2-h plasma glucose （2hPG）,glyca （HbA1c）,fasting plasma insulin （FINS）,blood pressure,blood lipid,hemorheology,blood urea nitrogen （BUN）,serum creatinine （Scr） and the ratio of cardiocerebrovascular diseases among two groups.Results The above indexes in the test group were decreased significantly（P<0.05）.Conclusion Metformin can ameliorate the insulin resistance and the disorders of coagulation/fibrinolysis system,depress the plasma glucose,blood pressure,blood lipid and put off the onset of the cardiocerebrovascular disease with type 2 diabetes mellitus.

    ［Key words］ metformin;type 2 diabetes;cardiocerebrovascular disease

    医学研究证实，威胁2型糖尿病（T2DM）患者生命的主要是大血管并发症，其发生早，发生率高，是导致2型糖尿病患者死亡的最主要原因［1］。大血管并发症的发生与多重危险因素有关，胰岛素抵抗、高血压、脂代谢紊乱等是其中原因之一。选择合理降糖药物同时兼顾改善胰岛素抵抗、改善脂代谢，势必减少糖尿病患者大血管并发症的发生率。笔者拟探讨二甲双胍对2型糖尿病患者大血管，特别是心脑血管危险因素的干预作用，现分析如下。

    1 对象与方法

    1.1 对象 2003年1月～2005年12月周浦医院门诊及住院2型糖尿病患者426例。（1）符合1999年WHO糖尿病诊断标准新确诊的2型糖尿病；（2）排除冠心病、严重肝肾功能不全。

    1.2 方法 选取空腹血糖（FPG）≥7.0 mmol/L和（或）餐后2 h血糖（2hPG）≥11.1 mmol/L都使用胰岛素、磺脲类、α-糖苷酶抑制剂或联合用药的2型糖尿病患者426例，其中使用胰岛素、磺脲类、α-糖苷酶抑制剂或联合用药组各组的比例基本一致。随机分为治疗组和对照组，其中治疗组220例，男女之比为2∶1，年龄38～66岁，平均（44.7±7.8）岁，糖尿病病程平均（8±7.5）年。对照组206例，男女之比为1.5∶1，年龄36～65岁，平均（45.2±8.0）岁，糖尿病病程平均（7±6.8）年。两组基本资料具有可比性（P>0.05）。治疗组加用二甲双胍治疗（500 mg，3次/d），两组根据服药后血糖变化调整其他降糖药的剂量，血糖控制目标为：空腹血糖≤7.0 mmol/L，餐后2 h血糖控制≤11.1 mmol/L，根据血压变化选择合适的降压药，血压控制目标：BP≤140/90 mmHg。随访3年，治疗前后测下列指标：BMI（kg/m2）、血糖（FPG和2hPG）、血压（mmHg）、糖化血红蛋白（HbA1c）、空腹胰岛素（FINS）、胰岛素敏感指数（ISI）、血压、血脂、血液流变学、尿素氮（BUN）、血肌酐（Cr）、心肌梗死以及脑血管疾病的发生率。

    血糖测定用己糖激酶法，血脂、尿素氮、血肌酐均使用美国DADE BEHRING Dimension Rxl全自动生化仪测定；HbA1c测定用高压液相波谱法，Bio-Rad Variant Ⅱ糖化血红蛋白检测仪；FINS测定用发光免疫法，德国Bayer ACS:180/PLUS全自动化学发光免疫分析仪；血液流变学测定采用普利生LBY-N6B血液流变测定仪；胰岛素敏感指数（ISI）采用李光伟推荐的方法计算，ISI=-In（FPG×FINS）［2］。脑梗死诊断符合1995年第四届全国脑血管疾病学术会议通过的诊断标准；脑出血依据临床症状、体征及脑CT明确诊断；心肌梗死诊断符合1990年WHO心梗诊断标准。1.3 统计学方法 计量资料用均数±标准差（x±s）表示，两组间治疗前后比较用u检验，计数资料比较用χ2检验。

    2 结果

    2型糖尿病患者治疗随访3年后，两组血糖、HbA1c、血压均有明显下降。治疗组体重指数、FINS、血脂、血液流变学、心梗以及脑血管疾病的发生率均有显著下降，而胰岛素敏感性提高，以上各指标治疗前后的改变差异均有统计学意义（P<0.05）。肾功能略有升高，但无统计学意义。各项结果见表1、表2、表3。表1 2型糖尿病二甲双胍治疗前后比较注：治疗前后比较，*P<0.05 表2 两组血液流变学指标的比较表3 心脑血管疾病发生率注：χ2检验，与对照组比较，*P<0.05

    3 讨论

    2型糖尿病患者往往同时存在胰岛素抵抗及胰岛分泌功能的障碍，在临床没有达到糖尿病诊断标准时，这些患者可能已经存在胰岛素抵抗。由于存在胰岛素抵抗，会代偿性地出现高胰岛素血症，患者可以表现为肥胖、高血压、血脂异常、纤溶血流异常等。这些代谢异常集中在一起使得心脑血管疾病的发生率大大增加。二甲双胍作为口服降糖药，耐受性好，副作用小，其降糖及大血管保护作用已被包括UKPDS在内的多个大规模临床研究所证实。本试验显示：治疗组加用二甲双胍后，体重指数和血脂都有明显下降，胰岛素敏感性提高，明显改善了代谢综合征。这主要是由于二甲双胍治疗代谢综合征是有治本和治标的双重作用，治本即改善胰岛素抵抗，治标即减轻体重，升高有益因素如脂联素并降低有害因子如同型半胱氨酸水平，有利于血糖、血脂、饮食的控制，以改善胰岛素抵抗，这是目前其他药物无可比拟的［3］。本研究还显示：治疗组加用二甲双胍以后比对照组脑梗死的发生率下降10.9%，脑出血的发生率下降4.7%，心梗的发生率下降2.6%。这是由于二甲双胍除降低血糖及糖化血红蛋白（HbAIc）外，具有不依赖于降血糖作用的抗糖化效应，并可抗血小板聚集［4］，改善内皮功能。此外还具有确切的抗氧化作用［5］，降低Von Willebrand因子，可溶性血管细胞黏附因子-1，可溶性E-选择素，组织型纤溶蛋白溶酶原激活剂，纤溶酶原激活物抑制剂等［6］；并降低血糖游走抑制因子等血管炎性因子［7］，降低炎症标志物C-反应蛋白的浓度［8］；体外研究证实，二甲双胍可呈剂量依赖性与羟自由基（OH-）发生反应［9］。通过这些作用达到抗动脉粥样硬化，降低冠心病和脑血管疾病的发生率，减少心脑血管事件的效果。另外，高血糖过度激活对碘氧基苯甲醚蛋白激酶Cβ2（PKC-β2）使其诱发血管并发症的重要原因之一。二甲双胍能降低T2DM心脑血管发生率，可能与其阻止内皮细胞中高血糖诱导的PKC-β2异位（结构染色体畸形）有关［5］。

    本试验证实二甲双胍在有效降糖的同时，能明显改善糖尿病患者高血压、血脂、糖化血红蛋白、改善胰岛素抵抗，使冠心病和脑血管疾病的发生率明显下降，建议2型糖尿病患者在无禁忌的情况下，早期应用二甲双胍。

【参考文献】
  1 朱禧星.现代糖尿病学.上海：上海医科大学出版社，2000，341.

2 李光伟,潘孝仁,Steplen L，等.检测人群胰岛素敏感性的一项新指数.中华内科杂志，1993,32：656.

3 衡先培,杨柳清，翁苓，等.二甲双胍的临床应用.国际内分泌代谢杂志,2006,26（3）：152-154.

4 Seale FG 4th,Robinson RD,Neal GS.Association of metformin and pregnancy in the polycystic ovary syndrome.A.report of three cases.Jreprod Med,2000,45:507-510.

5 Gallo A,Geolotto G,pinton P,et al.Metformin prevents glucose-induced protein Kinase C.｛beta｝2 activation in human umbilical vein endothelial cells through an antioxidant mechanism.Diabetes,2005,54:1123-1131.

6 De Jager J,Kooy A,Lehert P,et al.Effects of short-term treatment with metformin on marbers of endothelial function and inflammatory activity in type 2 diabetes mellitus:a randomized,placebo-controlled trial.J Intern Med,2005,257:100-109.

7 Dandona P,Aljada A,Ghanim H,et al.Increased plasma concentration of macrophage migration inhibitory factor（MIF） and MIF mRNA in mononuclear cells in the obese and the suppressive action of metformin.J Clin Endocrinol Metab,2004,89:5043-5047.

8 Akbar DH.Effect of metformin and sulfonylurea on C-reaction protein level in well-controlled tye 2 diabetics with metabolic syndrome.Endocrine,2003,20:215-218.

9 Khouri H,Collin F,Bonnefont-Rousselot D,et al.Radical-induced oxidation of metformin.Eur J Biochem,2004,271:4745-4752.

作者单位：201318 上海，上海交通大学附属第九人民医院周浦分院