慢性肾功能不全患者血栓调节蛋白与心脑血管并发症关系的探讨

【摘要】  目的 探讨慢性肾功能不全患者血栓调节蛋白（Tm）与心脑血管并发症的关系。方法 北京朝阳医院肾内科2005～2006年期间住院的86例慢性肾脏病患者，按照CKD分期标准划分为肾功能正常组（GFR≥90 ml/min）42例和肾功能不全组（GFR<89 ml/min）44例。合并心、脑血管疾病的诊断均根据其临床表现、生化指标和冠脉造影或CT、MRI等影像学改变。清晨空腹采静脉血分别测定血肌酐、胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白及血栓调节蛋白。结果 慢性肾脏病肾功能不全组Tm水平明显高于肾功能正常组和对照组（P<005），伴心脑血管并发症患者Tm水平较不伴并发症患者明显升高（P<005）。将86例患者作为一个整体，进行多元逐步回归分析，结果显示：血栓调节蛋白、低密度脂蛋白、收缩压和血肌酐分别与慢性肾脏病合并心脑血管并发症密切相关。结论 慢性肾脏病功能不全患者血栓调节蛋白升高，血栓调节蛋白与慢性肾脏病合并心脑血管并发症密切相关。

【关键词】  慢性肾脏病；慢性肾功能不全；血栓调节蛋白

     Relationship between thrombomodulin and cardio-cerebro vascular complications in patients with chronic renal failure

    LI Zhong-xin，CHEN Xiang-dong.Department of Nephrology，Chaoyang Hospital of Capital Medical University，Beijing 100020，China

    ［Abstract］  Objective  To determine the relationship between thrombomodulin and cardio-cerebro vascular complications in patients with chronic renal failure.Methods  Eighty-six chronic kidney diseases(CKD) patients from Department of Nephrology，Chaoyang Hospital.and 60 healthy volunteers were included in this study. Eighty-six CKD patients were divided into renal failure group and normal renal function group accroding to CKD staging standard. Diagnosis of cardio-cerebro vascular complications was on the basis of clinical manifestation，biochemical indicator，coronary arteringraphy，CT，MRI，et al. Blood was drawn after an overnight fast. Blood levels of thrombomodulin were measured using ELISA method. There were also blood test to measure creatinine(Scr)，triglycerides(TG)，cholesterol(ChoL)，low-density lipoprotein cholesterol(LDL)，high-density lipoprotein cholesterol(HDL).Results  The mean level of Tm was higher in chronic renal failure patients than that in normal renal function patients and in the healthy controls (P＜005). The mean level of Tm was significantly higher in chronic renal failure patients with cardio-cerebro vascular complications than that in patients without cardio-cerebro vascular complications(P＜005). Multivariate stepwise regression analysis showed that in CRF patients，the correlation associated with cardio-cerebro vascular complications were Tm，LDL，SBP，Scr.Conclusion  Serum thrombomodulin level is higher in CRF patients. Serum thrombomodulin level was correlated with cardio-cerebro vascular complications in chronic renal failure patients.

    ［Key words］  chronic kidney diseases；chronic renal failure；thrombomodulin

    心脑血管疾病是慢性肾功能不全患者的主要并发症之一，它严重影响慢性肾功能不全患者的预后和生存，也是终末期肾病长期透析患者的主要致死原因［1］。慢性肾功能不全患者心脑血管疾病的发生发展与血管内皮细胞损伤或功能紊乱可能存在密切关系［2］。血栓调节蛋白（Tm）是内皮细胞合成并存在于内皮细胞膜表面的一种单链糖蛋白。血液中Ｔｍ主要是损伤或功能紊乱的血管内皮细胞Ｔｍ的降解片段，而在生理情况下，内皮细胞不分泌和释放Ｔｍ。血浆Ｔｍ水平反映了血管内皮损伤或功能紊乱的程度，血中Ｔｍ升高被认为是微血管内皮细胞损伤或功能紊乱的标志［3］。本研究探讨慢性肾功能不全患者并发心脑血管疾病时血浆Ｔｍ水平的变化。

    1  资料与方法

    11  一般资料  观察对象为2005～2006年北京朝阳医院住院患者86例，男51例，女35例，年龄20～72岁，平均（5073±1256）岁。其中原发病为慢性肾小球肾炎39例，梗阻性肾病8例，糖尿病肾病12例，成人型多囊肾6例，尿酸性肾病2例，高血压肾损害12例，狼疮性肾炎4例，多发性骨髓瘤肾病2例，髓质海绵肾病1例。按照慢性肾脏疾病（CKD）分期标准划分为肾功能正常组（GFR≥90 ml/min）42例和肾功能不全组（GFR<89 ml/min）44例。以上两组再根据有无心脑血管疾病分成两组，Ⅰ组为无心脑血管疾病，Ⅱ组为合并一种或一种以上心、脑及周围血管疾病。合并心、脑及周围血管疾病的诊断均根据其临床表现、生化指标和冠脉造影或CT、MRI等影像学改变确诊。正常对照组60例，男30例，女30例，均经体检排除高脂血症、高血压、糖尿病、心脑血管疾病及肝肾疾病。

    12  研究方法

    121  TM的测定  所有患者均在清晨空腹采静脉血5 ml后置于38%的枸橼酸钠溶液抗凝试管中混匀，立即以3000 r/min，离心10 min，分离血浆，尽量去除血小板，于-20 C°保存备用。TM的测定采用夹心酶联免疫吸附法（ELISA）。

    122  生化指标的测定  取血检测TM的同时测定尿素氮、肌酐(Scr)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)、血糖、尿酸。

    13  统计学方法  所有数据应用SPSS 120统计软件完成。数据以均数±标准差（x±s）表示。采用t检验、χ 2检验，偏态分布的采用秩和检验，应用相关分析和多元逐步logistic回归分析评价Tm与心脑血管疾病的关系。均以P＜005为有统计学意义。

    2  结果　

    21  慢性肾脏病患者Tm的变化  见表1。

    22  有无心脑血管并发症患者TM的变化  经心脏多普勒超声、头颅CT、X线胸片、ECG及体检发现，42例肾功能正常组中合并心脑血管并发症仅有4例，而44例肾功能不全组中合并心脑血管并发症者30例，发病率68.1%，且伴心脑血管并发症患者Tm较不伴并发症患者明显升高，P<005，见表2。表1  CKD患者肾功能不全组与肾功能正常组生化指标比较注：与对照组比较，*P<005，与肾功能正常组比较，#P<005；SBP:收缩压；DBP:舒张压表2  有无心脑血管并发症患者Tm的比较 注：Ⅱ组与Ⅰ组比较，*P<005；SBP:收缩压；DBP:舒张压

    23   Tm与生化指标的相关性  单变量相关分析表明，Tm与血肌酐、收缩压、舒张压、TC、LDL呈正相关（r分别为041、023、032、019、021，P均<005），而Tm与年龄、TG、HDL无相关性。将86例患者作为一个整体，以年龄、收缩压、舒张压、TC、TG、LDL、HDL、Scr、Tm作为自变量，以合并心血管并发症作为因变量（有-0，无-1）进行多元逐步回归分析，结果显示：Tm、低密度脂蛋白、收缩压、血肌酐分别与慢性肾脏病合并心脑血管并发症密切相关。

    3  讨论

    血栓调节蛋白（Tm）是内皮细胞表面一种具有抗凝活性的糖蛋白，广泛分布于动脉、静脉、毛细血管及淋巴管的内皮内，尤以肺、肾及胎盘组织中为多。正常生理情况下，内皮细胞不分泌和释放Tm，Tm由损伤的血管内皮细胞释放，与内皮细胞的损伤程度相关。Blann 等［4］认为血栓调节蛋白是血管内皮损伤的金标准。

    肾脏的血管非常丰富，内皮细胞构成了肾小球毛细血管壁的屏障，因此任何对肾小球的损伤都直接或间接地损伤内皮细胞，导致Tm升高。在我们的研究中，86例慢性肾脏病中，肾功能正常组和肾功能不全组的Tm均高于对照组（P<005），这也充分证实了血管内皮细胞损伤参与了慢性肾脏病的发病机制。

    在我们的研究中，肾功能不全组的Tm明显高于肾功能正常组，且Tm值与血Scr成正相关。在肾功能受损时，由于肾小球滤过率（GFR）的下降，Tm从肾脏滤过减少，从而引起血浆Tm升高，因此血浆Tm水平与肾功能有一定关系。Rustom［5］等研究认为，GFR下降至50ml/min时，Tm水平可升高17 mg/ml，当GFR下降至25 mg/min时，Tm水平可升高至25 mg/min。因此，随着肾功能受损程度的加重，肾脏清除功能的下降，也可影响血浆Tm水平。亦有研究表明［6］：尽管有肾功能的影响，血浆Tm水平仍可作为判断慢性肾脏病血管病变严重程度的一个有效指标。

    慢性肾功能不全的患者心脑血管并发症患病率、死亡率在逐年增加，除了与传统的危险因素如高血糖、高血脂、高血压、蛋白尿、高尿酸血症、吸烟、肥胖等有关外，近年来越来越多的研究表明，血管内皮损伤或功能紊乱在其发病过程中起着关键作用。血中Ｔｍ升高被认为是微血管内皮细胞损伤或功能紊乱的标志。在我们的研究中显示，44例慢性肾功能不全组的患者中有30例合并了心脑血管并发症，发病率为681％。肾功能正常组中，有4例合并心脑血管并发症。无论是慢性肾功能不全组还是肾功能正常组，合并了心脑血管并发症的患者Tm水平均明显高于无心脑血管并发症者。将86例患者作为一个整体，以年龄、收缩压、舒张压、胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、血肌酐、Tm作为自变量，以合并心血管并发症作为因变量（有-0，无-1）进行多元逐步回归分析，结果显示：Tm、低密度脂蛋白、收缩压、血肌酐分别与慢性肾脏病合并心脑血管并发症密切相关，这进一步说明Tm在心脑血管病中起着重要的作用，与文献报道相一致［7］。Tm导致慢性肾脏病患者心脑血管并发症的机制目前还不十分清楚，可能与以下变化有关: Tm作为凝血酶受体与凝血酶有高度亲和力，直接影响人体的凝血及纤溶系统，促进了血栓的形成，同时在动脉粥样硬化的发展中内皮细胞暴露于白细胞弹性硬蛋白酶，在弹性硬蛋白酶的作用下，可溶性Tm片断增加加速心脑血管并发症发展。有研究表明［8］，内皮功能障碍是心血管疾病的始发事件，使内皮细胞损伤或功能紊乱的因素都可能与慢性肾脏病患者心脑血管并发症的发生发展有关。反过来，心脑血管并发症又会促进慢性肾功能不全患者内皮细胞损伤或功能紊乱，因此形成恶性循环。Blann［9］等的研究也证实Tm与心血管病的严重程度紧密相关，Tm水平与慢性肾功能不全并发症互为因果。

    综上所述，慢性肾脏病肾功能不全患者血栓调节蛋白升高，血栓调节蛋白与慢性肾脏病伴心脑血管并发症密切相关。因此，尽早采取降低血管内皮损伤或功能紊乱的有效治疗方法对预防或减轻慢性肾脏病患者心脑血管并发症的发生发展和对提高慢性肾脏病患者心脑血管并发症的治疗效果及改善预后具有重要的临床意义。

【参考文献】
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4 Blann AD. Are liable maker of endothelial cell dysfunction: does it exist? Br J Haematol，1995，2:224-229.

5 Rustom R，Leggat H，Tomura HR，et al. Plasma thrombomodulin in renal disease:effect of renal function and proteinuria.Clin Nephrol，1998，50(6):337.

6 姚刚，胡伟新，刘志红，等.弥漫增生性狼疮性肾炎的肾血管病变与临床和预后的关系.肾脏病与透析肾移植杂志，2002，11(3):211.

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8 王继贵. 在心血管疾病时内皮功能的循环标志物. 江西医学检验，2007，25(1):51-54.

9 Blann AD，Seignur M，Steiner M，et al. Circulating endothelial cell markers in peripheral vascular disease: relationship to the location and entent of atherosclerotic disease. Eur Clin Invest，1997，27: 916-927.

作者单位：100020 北京，首都医科大学附属北京朝阳医院肾内科