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【关键词】 脑利钠肽；脓毒症
脑利钠肽（BNP）是一种心脏分泌的循环激素，目前BNP已经成为心衰诊断、治疗及判断预后的重要指标。近年来，每年有200,000人死于严重脓毒症，心血管功能衰竭是脓毒症的主要死亡原因之一。但是有关BNP与脓毒症的关系，目前研究较少，脓毒症时BNP的变化、作用和预后的关系，仍需进一步研究证实。本文就目前BNP和脓毒症的相关研究作一综述。
1 BNP的特性
BNP在1988年首先由Sogoh等［1］从脑组织中分离出来，随后被证实在人心肌细胞内大量存在。BNP由32个氨基酸组成，其多肽结构和药理学活性与心房利钠肽极为相似，具有利钠，利尿，扩张血管及抑制肾素、醛固酮分泌等作用。释放人血的BNP稳定，半衰期相对较长（22min）［2］，检测准确方便。
2 BNP在脓毒症时的变化及其可能机制
2.1 BNP在脓毒症时的变化 脓毒症和脓毒症休克的发生率逐年增加，且常合并心功能不全［3］。作为系统性炎症反应，脓毒症诱导大量对心脏有毒性作用的介质产生。当这种反应强烈时心血管系统的稳态被改变，导致脓毒症休克。脓毒症休克最重要的一个表现就是心功能不全［4］。心肌损伤被认为是脓毒症休克的早期特征，导致外周组织氧供缺乏继之死亡。早期的心室收缩功能障碍在此类患者中已被证明。
最近的研究表明脓毒症休克时血浆BNP浓度升高，尤其在存在收缩性心功能不全［5］的患者尤为显著。升高的BNP浓度与LVEF的降低相关，且随LVEF好转其浓度降低。Felix Post等在实验中发现LVEF降低的脓毒症患者与正常的患者相比，前者在病程的3～5天时BNP浓度显著升高，在病程的12天LVEF较前好转，血清BNP的浓度随之有相应的降低。在病程第5天的BNP浓度值121pg/ml可以作为生存的分界值，其灵敏度为76%，特异性为53%［6］，Charpentier等［7］也有类似报道。Rudiger等［8］最近发现在24例脓毒症、脓毒症休克和充血性心功能衰竭患者中BNP水平升高，但这引发更进一步思考，BNP水平升高究竟是炎症反应本身相关还是与脓毒症诱导的心功能不全相关。
2.2 BNP在脓毒症时变化的可能机制 脓毒症时BNP的升高是多因素的。近年来认为脓毒症休克患者血浆BNP的升高是由于脓毒症时的心功能不全［9］。Parker等［10］发现脓毒症患者存在急性左、右心室扩张，在体和离体试验证实60％ ～80％血浆BNP分泌来自心室肌细胞，心室压力负荷和容量负荷过重或心室扩张是BNP释放的重要机制［11］。脓毒症导致的双心室的扩张是使BNP升高的原因。
当前又有回顾性研究认为外周循环中BNP升高与心血管功能有关，也与系统性炎症反应有关［5］。最近Meader等发现8例左心室功能正常的脓毒症病人BNP水平高于500pg/ml，Renana等［12］也证实这一发现，这些发现提示在脓毒症中BNP的升高存在另外的机制。
脓毒症被认为是系统性炎症反应，炎症刺激（如内毒素或其他病原微生物成分）诱导局部或系统炎性因子释放，如来自单核-巨噬细胞的肿瘤坏死因子和白细胞介素-1［13］，BNP的合成产生也由内毒素和炎症介导。内毒素除了直接的心脏毒性作用，它也可介导BNP基因的表达，这个作用独立于容量因素之外。体外试验表明BNP信息RNA水平在脂多糖刺激后1h显著升高［14］。最近研究发现脓毒症患者血BNP升高但并不伴有心功能不全，BNP水平与CRP水平相关，提示炎症反应对BNP升高有一定作用［15］。促炎症因子可促使心脏分泌BNP。有报道称脓毒症时促炎症因子像白细胞介素-1导致BNP升高，已经观察到培养的心肌细胞受到IL-1β刺激后BNP的基因表达增强［16］。另在心调理素（细胞因子IL-6中的一员）刺激下，培养的心肌细胞分泌BNP增加［17］。在脓毒症中IL-6水平是心衰时的100倍［5］，表明其可能在调节脓毒症时BNP分泌中起重要作用。由于炎症诱导BNP分泌增加，降解减少，严重脓毒症及脓毒症休克患者中BNP明显升高［7］。
3 BNP在脓毒症时的作用
3.1 BNP在炎症中的作用 BNP的作用不局限于容量自平衡。BNP及其受体表达于除心血管和肾脏的其他组织。Vollmar等发现BNP表达和调节甲状腺、淋巴结、扁桃体以及特定的免疫细胞如巨噬细胞，这表明BNP在炎症中起一定作用［18，19］。许多证据都表明了BNP可能具有免疫调节活性。
有实验研究表明BNP可调节主要炎症因子如活性氧物质和活性氮物质，白三烯B4、 E2的产生，调节细胞因子如肿瘤坏死因子、白细胞介素-12活性。由巨噬细胞产生的活性氧物质（ROS）和活性氮物质（RNS）会对细胞造成伤害，BNP 增强巨噬细胞的迁移活性，而化学性诱导巨噬细胞迁移是炎症反应的重要一步。这些研究结果提供的新的观点，证实BNP具有调节巨噬细胞产生的炎症介质能力［20］。
3.2 在判断脓毒症预后中的作用 目前有证据表明严重脓毒症或脓毒症休克时伴随高血浆BNP水平，在合并心功能减退的患者中血浆BNP水平更为显著。BNP的检测被认为是预测严重脓毒症和脓毒症休克时心功能不全和死亡率的指标［5］。在无冠心病既往史的脓毒症患者中血BNP的水平与心功能不全（经超声心动图评估）的程度相关，血BNP水平越高预示脓毒症患者预后越差。严重脓毒症时BNP水平在4190pg/ml是心功能不全和预后差的指标［21］。升高的BNP浓度与LVEF的减退相关，且随LVEF好转其浓度减少。也有报道脓毒症患者病死率的增加与BNP的浓度增加相关。但也有研究发现脓毒症患者血BNP升高但并不伴有心功能不全，炎症反应对BNP升高亦起作用，这也表明与肌钙蛋白不同，BNP作为诊断和监测脓毒症时心功能的指标目前还是不乐观。对于BNP作为短期内脓毒症患者死亡的危险分层一直存在争议，近期，Felix Post等通过一项病例数较大的研究，认为BNP可以作为脓毒症诱导心功能不全的可靠指标，另外，病程第5天时的血清BNP浓度可以作为脓毒症患者预后的生化标志物。
综上所述，脓毒症及脓毒症休克时BNP水平升高不仅与心血管功能有关，也与系统性炎症反应相关。BNP的合成产生也由内毒素和炎症介导。BNP具有调节巨噬细胞产生的炎症介质能力，在炎症中起一定作用。BNP可以作为识别脓毒症诱导心功能不全的可靠指标，可以作为脓毒症患者不良转归的一个预后标志。
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（编辑：邓 锋）
作者单位：100083 北京，北京大学第三医院