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【摘要】 目的 探讨早期糖尿病肾病患者长时间服用血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）后的醛固酮逃逸现象，及螺内酯干预醛固酮逃逸对糖尿病肾病患者的意义。方法 将168例早期糖尿病肾病患者随机分为ACEI、ARB（血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂）组，检测其长期服用依那普利和缬沙坦后血浆血管紧张素II（AngⅡ）、醛固酮（Ald）浓度变化；并将出现醛固酮逃逸的ACEI组患者分为螺内酯组、对照组，检测尿白蛋白排泄率（UAER）、血钾水平的变化。结果 早期糖尿病肾病患者服用依那普利6个月后出现醛固酮逃逸现象，对此类现象加用螺内酯干预后患者的UAER比对照组明显降低（P<0.05），且没有出现明显的高钾血症。结论 ACEI联合醛固酮受体拮抗剂可以更好地降低早期糖尿病肾病患者的UAER。
【关键词】 早期糖尿病肾病；醛固酮逃逸；螺内酯干预；尿白蛋白排泄率
糖尿病肾病是糖尿病的一种严重的并发症，其发生发展与肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAS）的关系一直是人们关注的焦点。研究发现血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）及血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）能够明显延缓糖尿病肾病的进程，但长期服用ACEI可能出现醛固酮逃逸现象，导致心血管结构重塑，带来不利影响，而醛固酮受体拮抗剂则可能消除此种影响。
本实验着重探讨早期糖尿病肾病患者长时间服用ACEI后的醛固酮逃逸现象，及螺内酯干预醛固酮逃逸对早期糖尿病肾病患者的意义。
1 资料与方法
1.1 研究对象 2003年1月-2008年5月自胶南市人民医院及威海市立医院收集早期糖尿病肾病患者168例，其中男76例，女92例。入选标准：符合WHO糖尿病诊断标准及早期糖尿病肾病诊断标准；不伴有糖尿病急性并发症、感染、心功能不全等严重应激情况，并排除了原发性醛固酮增多症；观察期间所有患者均按综合方案给予相应降糖治疗，使血糖维持在7.0mmol/L以下，给予优质蛋白饮食每日摄入量控制在1.0g/kg，避免重体力劳动或剧烈运动；观察期间所有患者给予积极的降压治疗，血压目标值为≤130/80mmHg。
1.2 分组与治疗
1.2.1 实验第一阶段 入选患者按配对原则分为两组,每组84例,随机分为ACEI组、ARB组。两组患者年龄、病程差异无显著性（P>0.05）。ACEI组口服依那普利片（广东彼迪药业有限公司）10mg，1次/d，ARB组给予缬沙坦（北京诺华有限公司）80mg，1次/d。
1.2.2 实验第二阶段 ACEI组患者按配对原则分为两组,每组38例（实验第一阶段结束后ACEI组有8例患者失访）,抽签随机分为螺内酯组、对照组, 两组患者年龄、病程、血肌酐、血糖、血钾水平差异无显著性。螺内酯组患者加服螺内酯（杭州民生制药厂）20mg，1次/d。
1.3 检测指标
1.3.1 实验第一阶段 治疗前及治疗1、6个月后抽取清晨空腹卧位静脉血，放射免疫法测血管紧张素Ⅱ、醛固酮的血浆浓度。
1.3.2 实验第二阶段 治疗前及治疗后3个月留取24h尿液，免疫比浊法测定UAER。定期检测血钾浓度（通常为1～2周）。
1.4 统计学处理 实验数据用均值±标准差（x±s）表示，数据均采用SPSS 11.0 统计软件进行统计分析。 P<0.05为差异有显著性，P<0.01为差异有非常显著性。
2 结果
2.1 血浆AngⅡ、Ald水平 从表1可看出ACEI组依那普利治疗6个月后血浆AngⅡ、ALD水平升高，与治疗前及治疗1个月后相比差异有显著性（P<0.05），出现醛固酮逃逸现象。ARB组6个月后血浆Ald水平有所上升，但与治疗1个月后相比差异无显著性（P>0.05），与治疗前明显降低,差异有显著性（P<0.05）。
2.2 尿白蛋白排泄率变化 从表2可看出对照组单用ACEI组3个月后UAER有所降低，差异无显著性（P>0.05）。螺内酯组联合应用螺内酯后UAER明显降低，差异有显著性（P<0.05），而治疗前两组患者的醛固酮水平差异无显著性（P>0.05）。
2.3 螺内酯安全性观察 从表3可看出螺内酯组患者血钾较对照组轻度升高，差异无显著性（P>0.05）。实验过程中有4例患者出现高钾血症，经积极的药物治疗后降至正常水平，没有退出实验。表1 两组治疗前后血浆AngⅡ、Ald水平变化表2 螺内酯治疗前后UAER的变化表3 螺内酯组与对照组安全性比较注：血钾正常值范围3.5～5.5mmol/L
3 讨论
近年来糖尿病的发病率有逐步上升趋势，而糖尿病肾病（DN）是其最常见的并发症之一，累及率约为30％～50％。早期临床表现是出现微量的尿白蛋白，一旦出现持续性大量的蛋白尿，则肾脏病变往往不可逆转，最终在短时间内进入终末期肾功能衰竭。因此糖尿病肾病的预防性治疗，即防止正常无蛋白尿向微量蛋白尿发生发展和防止微量蛋白尿向临床蛋白尿的发展，是我们工作的重心。临床上除了控制血糖，最关键的预防治疗手段就是控制血压、减少尿蛋白。
高血糖造成肾脏血流动力学改变以及葡萄糖本身代谢异常所致的一系列后果为肾脏病变的基础；众多生长因子被激活则是病变的直接机制。其中有关RAS系统作用的探讨一直是研究的热点，该系统与糖尿病的发生发展密切相关，抑制血管紧张素Ⅱ的生成或阻断其与受体的结合能有效的控制血压、减少尿蛋白，延缓糖尿病肾病的发展［1］。因此ACEI成为目前治疗糖尿病肾病的当选药物，但目前在心血管方面的研究发现长期服用ACEI类药物可出现醛固酮逃逸，即在ACEI应用过程中,血浆醛固酮水平在短期内下降,长期治疗后仍可增高的现象。关于糖尿病肾病治疗过程中的醛固酮逃逸现象国内未见相关报道。我们的试验发现早期糖尿病肾病患者应用ACEI 1个月后血浆AngⅡ和醛固酮显著降低，6个月后血浆AngⅡ和醛固酮则明显升高，即出现了醛固酮逃逸。ARB却不存在醛固酮逃逸现象。从这一发现看，似乎ARB比ACEI的长期疗效更好,同时亦提示我们在使用ACEI长期治疗时可以加用醛固酮受体拮抗剂，从而抑制这种现象出现所导致的一系列副反应。
醛固酮经典作用是保钠排钾。但近些年的研究发现也产生于心脏、大血管、肾脏和大脑等器官，这些外周上皮产物主要发生于局部组织修复时，其能通过快速诱导氧化应激及随后产生的炎症因子及趋化因子等参与靶器官损伤的发生发展。因此醛固酮在心血管疾病及慢性肾脏病中的作用及阻滞剂的益处开始受到人们的关注。Hene等［2］曾报告，各种病因导致的慢性肾功不全，血浆醛固酮水平成倍升高，在内生肌酐清除率（Ccr）低于 70ml/min时即开始出现，醛固酮与 Ccr之间存在显著的相关性。醛固酮尚可直接作用肾脏固有细胞，醛固酮与肾小球系膜细胞盐皮质激素受体MR结合，诱导系膜细胞纤维连接蛋白（FN）及TGF-β1表达，参与肾脏硬化、纤维化。
综上所述，提示阻断醛固酮的生物学效应可使心肾疾病患者获得有益的器官保护作用。大量的临床研究显示醛固酮拮抗剂螺内酯可改善慢性心衰患者的心功能、逆转心室肥厚。随机、双盲、多中心合作的大型临床研究RALES试验结果的公布，充分肯定了螺内酯在慢性心衰常规治疗（包括ACEI）基础上进一步的有益作用及安全性。然而，传统观点认为螺内酯是一种利尿剂，在慢性肾功能不全患者，其利尿作用微弱，易出现高钾血症、肾功能恶化等并发症；且有研究显示醛固酮通过非基因性作用导致肾小球内压升高，而该作用不能被螺内酯拮抗。故目前尚无大规模的临床试验评价螺内酯的肾保护作用及安全性。但目前已有不少小规模临床试验显示，小剂量螺内酯能在ACEI、ARB治疗基础上，进一步降低慢性肾功能不全患者系统血压、显著减少蛋白尿，而高血压及蛋白尿均是肾功能不全进展的独立危险因素。Epstin等［3］的基础研究发现螺内酯有独立于血流动力学和代谢机制之外的肾脏保护作用。Sato等［4］的大系列研究发现醛固酮受体拮抗剂可以显著降低糖尿病肾病患者的蛋白尿。
本组资料亦证实应用螺内酯可以降低早期糖尿病肾病患者的尿蛋白。但是螺内酯的长期应用受到高钾血症、男性乳房化、多毛等不良反应的限制。本组试验中少有患者出现高钾血症，且血钾升高不明显，考虑与患者病情较轻，尚处于糖尿病肾病的早期,肾小球滤过率基本正常有关。笔者期待高选择性醛固酮受体拮抗剂的上市。综上所述，血管紧张素Ⅱ转换酶抑制剂联合醛固酮受体拮抗剂为早期糖尿病肾病的治疗提供了一种新的途径，其安全性、可行性尚待大规模的临床循证医学证实。
【参考文献】
1 Hingorani AD, Jia H, Stevens PA,et al. Renin-angiotensin system gene polymorphisms influence blood pressure and the response to angiotensin converting enzyme inhibition.J Hypertens, 1995,13:1602-1609.
2 Hene RJ,Boer P,Koomans HA,et al.Plasam aldosterone concentrations in chronic renal disease.Kidney Int,1982,21（1）:98-101.
3 Murray Epstin,Gordon H.William,Myron Weinberger,et al.Selective Aldosterone Blockade With Eplerenone Reduces Albumineuria In Patients with Type 2 Diabetes.Clin J Am Soc Nephrol,2006,1:940-951.
4 Atsuhisa Sato,Koichi Hayashi,Mitsuhide Naruse,et al. Effectiveness of Aldosterone Blockade in Patients With Diabetic Nephropathy.Hypertension,2003，41：64-68.
（编辑：齐 永）
作者单位：1 266400山东胶南, 胶南市人民医院 2 266400 山东胶南, 胶南市卫生进修学校 3 266400 山东胶南, 胶南市卫生局 4 山东威海, 威海市立医院