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【关键词】 乙肝患者;血清标志物
1 临床资料
病例1：患者，男，43岁。因“反复右上腹疼痛伴转氨酶增高半年”入院。反复以急性肝炎治疗无好转，查肝炎系列均为阴性，转氨酶ALT波动于150～200u/L，B超示：肝硬化(早期)，以肝硬化收治。查体：生命体征正常，慢性病容，皮肤黏膜无黄染，肝脾不大。化验室检查ALT 186u/L，AST 98u/L， 抗-HCV、抗-HDV、抗-HEV、抗-HGV、乙肝两对半阴性，肾功、血脂、血糖正常。B超示：(1)肝硬化;(2)胆囊炎。患者无饮酒史，无毒物接触史，无肝损药物服用史,既往无肝炎病史。肝穿刺活检示：肝汇管区无明显扩大淋巴、单核细胞浸润，轻度面炎，芒状纤维、小叶内肝细胞浆疏松、气球样变少量点状坏死及嗜酸性变、脂肪变性、枯否氏细胞变性，免疫组化：HBsAg(-),HBcAg(+)。诊断符合：病毒性肝炎 乙型 慢性 轻度。
病例2：患者，女，45岁。因“上腹部饱胀10天伴皮肤巩膜黄染5天”，于2003年7月30日入院。其病前无明显诱因，既往史、个人史、家族史无特殊。查体：生命体征平稳，急性病容。全身皮肤巩膜中度黄染，心肺无特殊;腹平软，无压痛，未扪及肝脾，余(-)。辅查肝功能示：ALT 1128.10u/L，AST 90u/L，TBIL 9046μmol/L，DBIL 82.22μmol/L，GGT 196IU/L，ALP 243u/L;B超示：胆囊炎。入院后给予保肝降酶治疗。查抗HAV、抗HCV、抗HEV、抗HGV及抗TTV均为阴性、乙肝两对半阴性，治疗后病情好转，复查肝功示ALT 91.40u/L，AST 61.10u/L，TBIL 22μmol/L，DBIL 13.48μmol/L，GGT 84.9u/L，ALP 152.4u/L。病情好转出院，出院诊断：病毒性肝炎急性黄疸型(病因学不明)。院外患者自服凯西莱保肝治疗，数次复查肝功均示ALT波动于60～90u/L之间。未予重视及进一步就医。2004年5月14日患者在劳累情况下，再次出现乏力，纳差，皮肤巩膜黄染，尿黄等遂复诊于我院。查肝功能示ALT 2673.6u/L，AST 2348.6u/L，TBIL 81.4μmol/L，查体：生命体征平稳，慢性肝病病容，面部见毛细血管扩张，神清，全身皮肤巩膜轻度黄染，心、肺、腹(-)。给予保肝退黄降酶治疗。复查肝炎标志物全套仍均为阴性，HAV-DNA、HCV-RNA阴性。凝血全套示PTA50%、PTPATT轻度延长，免疫全套均为阴性。AFP 57.9u/L，免疫球蛋白IgA、IgG略有下降。IgM、C3、CH56均为正常，T细胞亚群CD3、CD8、CD16+56降低，CD19升高余正常，B超示：肝光点改变，胸腹CT示：肝脏密度普遍降低，入院诊断：亚急性重型肝炎。入院后肝功能进行性损害，TBIL、DBIL进行性增高，凝血酶原活动度进行性降低至24%，各项凝血时间明显延长，血Rt：WBC 16.9×109/L，N 96.3%，PLT 50×109/L。予重肝治疗原则积极治疗，并做人工肝4次。病情无好转，进行性肝功能衰竭并出现肺部感染，肝肾综合征，霉菌感染并发症，死亡。死后肝穿活检及免疫组化示：汇管区明显扩大，大量淋巴浸润及严重界面炎，广泛桥坏死(p-p、p-v、v-v)纤维组织增生，不完全性间隔形成，小叶内肝细胞广泛疏松化，气球样变性及脂肪变性，较多点灶样坏死及嗜酸性变;免疫组化：HBsAg(-),HBsAg(++)。明确诊断：病毒性肝炎乙型亚急性重型(G4/S3)。
2 讨论[1～4]
上述2例患者反复转氨酶异常，血清中各类肝炎标志物均为阴性，而肝穿病理组织检查及免疫组化检查提示为乙肝病毒感染。故：(1)反复转氨酶异常的患者应积极查因。(2)目前国内外报道的HBV变异，由于乙肝病毒变异导致HBsAg或HBeAg阴性而其他抗体阳性的，如HBV S及前S区基因发生变异，影响HBV蛋白表达而导致HBsAg阴性，用一般常规试剂会出现阴性结果。(3)一些乙肝病毒感染后因在前核心基因出现的终止密码子，致不能合成HBeAg、甚至可出现抗-HBe(+)，这种变异株不仅与慢性乙肝而且与爆发性肝炎相关。这样核心基因改变的结果引起抗原性改变，导致严重急性甚至爆发性经过型的疾病表现。(4)亦见于血清HBV-DNA阳性的病人，其PBMC中HBV-DNA仍可阳性甚至单独抗-HBs阳性的报道。(5)迄今为止， 乙肝病毒的4个基因均有变异报道往往乙肝病毒(HBsAg、抗-HBs、抗-HBs、抗-HBe、抗-HBc阳性)显示多种变异，甚至全部病毒基因：S基因、C基因、P基因、X基因出现变异。(6)另与试剂的敏感性有关，一些国产的试剂盒敏感性低，可能出现假阴性，尤其低滴度抗体抗体、抗原不能测出。上述2例病人血清两对半及HBV-DNA均为阴性，考虑是否出现新型的乙肝病毒变异的情况。通过上述病例让我们意识到：(1)不明原因的肝炎病人中肝穿的重大意义和重要性。(2)由于乙肝病毒的变异，目前应用的乙肝疫苗是野生型HBV序列的S基因产物，不能预防HBV变异株的感染，导致免疫失败。
【参考文献】
1 中华医学会传染病与寄生虫学会肝病学分会联合修订.病毒性肝炎防治方案(2000年9月西安).中华肝病杂志，2000,12(8):324-329.
2 王淑云,理学,马艾.沉默型肝炎.河北医药，2002,24(8):688-689.
3 黄敦武,武英.PCR血清检测慢性乙肝病毒患者外周学单个核HBV-DAN.西南国防医药，2002,12(12):111-112.
4 Klaus-Peter Maier,主译.郝连杰,吴均林,汪玲. 肝炎及其后果(急性与慢性肝病的诊断、治疗和预防),第5版.北京：人民卫生出版社，2001，27-28.