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【关键词】 亚临床甲状腺功能减退症；甲状腺素；疗效评估
［中图分类号］ R582+.2 ［文献标识码］ B ［文章编号］ 1681-6676（2010）02-0089-04
亚临床甲状腺功能减退症简称亚临床甲减（subclinical hypothyroidsm，SH），又称前甲状腺功能减退症、隐性甲状腺功能减退症或轻度的甲状腺功能紊乱的一种类型或一种代偿形式。通常是指无明显临床症状，血清促甲状腺素（TSH）升高，游离甲状腺素（FT4）正常的甲减［1～3］。随着影像学技术、检测甲状腺激素、甲状腺摄131I率以及针吸甲状腺组织病检等技术的开展，亚临床甲状腺功能减退的检出率逐年上升。大样本普查结果显示［1］，亚临床甲减发生率为2.5%～10.4%。通常采用甲状腺激素治疗，但对此目前各家观点不同［2，3］，尤其是老年人亚临床甲减。本文旨在观察老年亚临床甲减应用LT4治疗后的临床疗效评估。
1 资料与方法
1.1 一般资料 蕲春县第二人民医院内分泌科2006年8月-2009年10月门诊及住院病人32例，其中男5例，女27例，年龄60～78岁，经实验室检查确诊为老年亚临床甲减患者。排除其他引起TSH升高的非甲状腺疾病，包括：严重疾病的恢复期暂时性的TSH水平升高、近期刚刚调整了LT4的剂量尚未达到稳定状态、破坏性甲状腺炎的恢复期、中枢性甲减、未经治疗的原发性肾上腺功能不全、注射人TSH治疗的患者、体内出现针对小鼠蛋白的异嗜性抗体导致假性TSH水平升高以及其他药物对甲状腺激素代谢的干扰所致的亚临床甲减不列为观察对象。这些条件满足亚临床甲减的诊断标准［4］。
1.2 发病原因 本文32例患者中桥本甲状腺炎18例，甲状腺功能亢进症（甲亢）手术治疗后7例，甲亢131I治疗后3例，其他原因4例。
1.3 临床表现 症状轻重不一，较多见的是畏寒、乏力、少言懒语、动作缓慢、腹胀、便秘、记忆力下降、皮肤毛发脱落等。见表1。表1 32例患者临床表现
1.4 方法 所有患者治疗前查空腹FT3、 FT4、TSH、甲状腺微粒体抗体及血液中总胆固醇（TC）、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)，测量舒张末期左室容量（EDV）、收缩末期左室容量（ESV）、左室舒张末期内径（Dd）、左室收缩末期内径（Ds）、左心室射血分数（LVEF）、左心室短轴缩短率（LVFS）。LVEF的计算公式LVEF=（EDV-ESV）/EDV×100%。LVFS的计算公式LVFS=（Dd -Ds）/Dd×100%。口服LT4从小剂量12.5μg/d开始，依临床症状和实验室检查结果递增，最大剂量为100μg/d，12周后复查上述指标。测定方法:TC:氧化酶法（上海科华-东菱诊断用品有限公司）;TG:氧化酶法（上海科华-东菱诊断用品有限公司）;LDL-C:直接测定法（伊利康生物技术有限公司试剂盒）;HDL-C:遮避法（日本第一化学试剂盒）;TSH:电化学发光法;FT3:电化学发光法;FT4:电化学发光法。彩色多谱勒超声诊断仪 ALT-HDI5500型，探头频率2.5Hz。
1.5 统计学处理 数据采用均值±标准差（x±s）表示，数据处理运用统计分析软件包SPSS10.0，治疗前后用配对t检验进行统计学分析。P<0.05为差异有显著性。
2 结果
2.1 替代治疗前后亚临床甲减症状的改变：32例患者中有畏寒、乏力、少言懒语、动作缓慢、腹胀、便秘、记忆力下降、皮肤毛发脱落等症状中均有不同程改善。见表2。表2 32例患者LT4治疗后临床表现 注：与治疗前相比，▲P<0.01
2.2 32例患者应用LT4治疗12周后，TC、TG、 LDL-C较治疗前明显下降，与治疗前比较差异有显著性(P<0.05)；HDL-C较治疗前差异无显著性（P>0.05，见表3）表3 32例亚临床甲减患者LT4治疗后血脂改变（略）；TSH、FT4较治疗前差异有显著性(P<0.05)，FT3较治疗前差异无显著性（P>0.05，见表4）表4 32例亚临床甲减患者LT4治疗后TSH、FT3、FT4改变（略）注：与治疗前相比，▲P<0.01；LVEF、LVFS较治疗前差异有显著性(P<0.05，见表5）。表5 32例亚临床甲减患者LT4治疗后LVEF、LVFS改变（略）注：与治疗前相比，▲P<0.01
3 讨论
近年来,亚临床甲减对人类的潜在危害已被许多研究证实，因此受到更多关注。尤其在治疗与否的问题上引起了学术界广泛的争论。亚临床甲减是TSH水平超过统计的正常参考值范围的上限而FT4在正常范围内，必须排除以下引起血TSH水平升高的情况：近期刚刚调整了LT4的剂量尚未达到稳定状态，住院患者在严重疾患的恢复期暂时性的血TSH水平升高，破坏性甲状腺炎的恢复期（如病毒性亚急性甲状腺炎及产后甲状腺炎），未经治疗的原发性肾上腺功能不全，注射人TSH治疗的患者，以及体内出现针对小鼠蛋白的异嗜性抗体导致假性TSH水平升高［4］。从本质上说，亚临床甲减是一个实验室诊断，患者基本上没有甲状腺功能异常的症状和体征。NHANESIII共调查13344名不同人种健康人的血清TSH水平，认为其参考值范围是0.45～4.12mIU/L，英国Whickham研究血清TSH正常参考值范围定义0.45～4.50mIU/L［4］。这虽是大多数学者接受的定义形式，但仍有异议［5］：一些学者认为此定义是一个生化指标的界定，比较含糊，可以指轻度甲状腺功能下降，也可以指早期的、代偿性的、症状极少的甲减临床前期；还有学者指出并不是所有的TSH升高、FT4正常的人均为"亚临床"状态（无症状期），其中相当一些人有甲减的症状和体征，也不是所有处于"亚临床"状态者最后均会发展成明显甲减；另外有些学者将FT4、TSH正常，但其TSH对TRH的反应增大者也归为亚临床甲减的范畴。亚临床甲减常发生于老年人尤其是女性，在老年人群中的发生率为5%～15%［6，7］，可见于7.5%的女性和3.0%的男性患者［8～10］。原因为老年人甲状腺随年龄增长而自然萎缩，同化碘的能力较慢，三碘甲状腺原氨酸向甲状腺素的转化下降，外周甲状腺素与靶细胞的T3、T4受体的结合也可能发生变化，使活力较强的T3明显减少。其次老年人体内拮抗甲状腺功能的甲状腺微粒体抗体及甲状腺过氧化物酶抗体随年龄增长而增加。本组32例患者中，女27例，占84.4%。亚临床甲减的发病与很多因素有关，主要病因是慢性自身免疫性甲状腺炎及甲减治疗不足，另外还有甲亢经药物、手术或放射治疗后，颈部有外照射史，服用含碘的药物，患有其他自身免疫病，产后甲状腺炎，服用免疫反应调节剂等，但大多数人无明显危险因素。本组32例中18例为桥本甲状腺炎，占56.4%。亚临床甲减是甲状腺功能减退的最轻形式，由于其缺乏特征性的临床表现，常与其他疾病混淆，容易被误诊、漏诊。实际上有12.1%的正常人有部分甲减症状。本组有限的观察发现有症状的亚临床甲减高达44.4%，这与Canars等［11］ 的结果相似。采用小剂量LT4治疗后部分患者临床症状好转，同时FT4有明显改善。明显甲减可能导致动脉粥样硬化和冠心病的增加，亚临床甲减是动脉粥样硬化的危险因子，与糖尿病、高胆固醇血症和吸烟危险性相同［4］。替代治疗对临床甲减效果显著，可以改善血脂紊乱。是否也可以影响亚临床甲减患者的血脂，这种研究很多，但颇具争议。有人认为当TSH＜10μIU/L，替代治疗对血脂没有影响［12］。Colorado等［13］研究发现LT4治疗亚临床甲减可以导致TC和LDL轻度减低，其他的变化都没有统计学意义。Kahaly［14］也认为亚临床甲减早期应用LT4可能降低TC浓度的8%，可以显著减少心肌缺血的危险。本结果显示，LT4治疗后TC、TG、LDL-C较治疗前明显降低，HDL无显著变化。机制可能是亚临床甲减时脂蛋白脂酶（LPL）活性降低，对TC、TG的清除率下降，治疗后清除率上升；甲状腺激素刺激LDL受体活性，亚临床甲减时对LDL的清除率降低，而其合成并未增加，故LT4治疗后其水平降低。HDL差异无显著性，可能与肝脂酶有关。Kussi等［15］发现甲减肝脂酶活性与HDL呈负相关，甲减时肝脂酶活性下降，随甲状腺素的治疗肝脂酶活性升高影响HDL颗粒的代谢。这也是亚临床甲减时HDL升高而甲状腺功能恢复后HDL下降的原因。本组观察发现HDL治疗前后无显著性差别。亚临床甲减患者心肌功能受损,表现为休息或运动时心肌收缩或舒张功能障碍及明显的运动相关性心搏出量和心脏射血分数的降低［14］。而老年亚临床甲减患者心肌功能受损表现的尤为突出，本观察应用彩色多普勒超声诊断仪,检测老年亚临床甲减患者治疗前后LVEF、LVFS,结果显示老年亚临床甲减患者给予小剂量LT4治疗观察12周后，LVEF、LVFS较治疗前有明显提高，而LVEF、LVFS通常反映左心室泵血功能,表示左心室收缩功能。这表明老年亚临床甲减患者左心室收缩功能下降,经小剂量LT4治疗是可以提高左心室收缩功能。最新研究指出，亚临床甲减患者，甚至那些TSH处于正常高限值者，有内皮功能损害的证据［16］。在调整了冠状动脉疾病的常见危险因素后，欧洲的鹿特丹研究［17］发现亚临床甲减患者主动脉粥样硬化和心肌梗死的患病率显著增高，与高胆固醇血症、高血压、糖尿病等一样构成心肌梗死的独立危险因素,其发生主动脉粥样硬化和心肌梗死的危险度分别为1.9和3.1。因此，对于老年亚临床甲减患者小剂量替代治疗，能缓解甲状腺负担，改善左心室收缩功能，可降低老年冠状动脉粥样硬化的危险。亚临床甲减及时诊断、治疗十分必要。
4 结论
LT4治疗老年亚临床甲减可使症状缓解，并可改善脂代谢紊乱和左心室收缩功能。
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