沙美特罗-氟替卡松联合噻托溴铵吸入治疗慢性阻塞性肺病(COPD)急性加重期的临床观察

【摘要】  目的 探讨沙美特罗-氟替卡松联合噻托溴铵联合吸入治疗慢性阻塞性肺病(COPD)急性加重期的临床疗效。方法 将64例COPD急性加重期住院患者随机分为两组，观察组在基础治疗的同时给予沙美特罗-氟替卡松联合噻托溴铵吸入治疗，对照组仅给予基础治疗。观察两组COPD患者在第24、72h和第8天的临床表现和动脉血气的情况，治疗前(h0)和治疗第8天肺功能的情况以及副作用情况。结果 沙美特罗-氟替卡松联合噻托溴铵吸入治疗组呼吸困难评分、肺功能和动脉血气的改善程度均明显优于对照治疗组。沙美特罗-氟替卡松联合噻托溴铵吸入治疗组的副作用与对照组无显著差异。结论 沙美特罗-氟替卡松联合噻托溴铵吸入治疗慢性阻塞性肺病(COPD)、急性加重期(COPD-AE)是有效和安全的。

【关键词】  慢性阻塞性肺病; 急性加重期; 沙美特罗-氟替卡松;联合噻托溴铵

　 Objective To observe the clinical observation on Salmeterol-fluticasone and Tiotropium inhalation treatment on chronic obstructive pulmonary disease in acute exacerbationMethods 64 COPD acute example in hospital were divided stochastically into patient 2 groups, the observation group give the foundation treatment with Salmeterol-fluticasone and Tiotropium inhalation treatmen, the control group was given the foundation treatment, observed 2 group of COPD patients before 24h, 72h and the 8th day in clinical manifestation, arterial blood gas,lung function situation and the side effect situation on h0 and the 8th day. Results Dyspnea score, lung function and arterial blood gas improvement in the observation group were significantly better than the control group. The side effect was no significant deviation. Conclusion Salmeterol-fluticasone and Tiotropium inhalation treatment on chronic obstructive pulmonary disease in acute exacerbation is effective and safe.

　　[Key words] chronic obstructive pulmonary disease; acute exacerbation; Salmeterol-fluticasone;Tiotropium

　　慢性阻塞性肺病(COPD)是一种以不完全可逆的气流受限为特征的疾病，2006年新的GOLD(慢性阻塞性肺病全球防治会议)指南及中国COPD诊治指南中[1,2]强调COPD是一种可防治的疾病，并且已将β2受体激动剂联合糖皮质激素及抗胆碱药物列为COPD-AE的规范治疗。本研究对64例COPD-AE患者使用β2受体激动剂联合糖皮质激素及抗胆碱药吸入治疗后的疗效及安全性进行观察分析，总结报道如下。

　　1 资料与方法

　　1.1 一般资料

　　选择2009年7月—2010年7月入住院的COPD急性加重期患者64例，其中男36例，女28例;平均年龄(61.3±2.8)岁。入选标准参照新GOLD方案，FEV 30%～80%。主要排除标准：合并呼吸衰竭需要机械通气，确诊哮喘、长期使用激素，合并心力衰竭、糖尿病、高血压、青光眼、尿潴留等其他严重的全身疾病，有激素及β2受体激动剂及抗胆碱药使用禁忌证等。

　　1.2 治疗方法

　　所有患者随机均分为沙美特罗-氟替卡松联合噻托溴铵吸入观察组和基础治疗对照组，每组32例，观察组给予沙美特罗-氟替卡松50μg/250μg吸入bid,噻托溴铵18μg吸入qd ;对照组按需使用β2受体激动剂，不使用任何激素和抗胆碱药。治疗期为8天，所有受试对象在治疗期内给予氧疗、抗生素、氨茶碱和祛痰等常规基础治疗。所有患者分别在入选时(h0)和试验开始后的第24h、第72h和第8天进行呼吸困难评分，动脉血气分析以及入选时(h0)和第8天的肺功能测定。呼吸困难评分以0～4分五级法由患者自行评价，动脉血气分析指标包括PaO2、PaCO2，肺功能指标主要指FEV1、FEV1占预计值、FEV1/FVC,试验期间进行安全性评价，观察相关的副作用，所有患者均完成试验。

　　1.3 统计学方法

　　数据以(x±s)表示，肺功能测定组间比较采用t检验。P<0.05表示差异有显著性。

　　2 治疗结果

　　2.1 呼吸困难评分

　　各观察点分别由患者按Rong评分法(0～4分5级法)自主进行呼吸困难程度的评分，记录并计算各组平均值(见表1)。分别在24h、72h点观察组呼吸困难改善明显，与对照组相比差异有显著性(P<0.05)。在第8天点观察组较对照组的评分稍高，但两组间差异无显著性(P>005)。见表1。表1 呼吸困难评分比较

　　2.2 血气分析比较 在24h、72h时观察组的PaO2明显上升，尤其在24h PaO2的上升更为明显，与对照组间相比差异有显著性(24h P<0.01、72h P<005 ),在第8天略有增高，但差异无显著性。在24h、72h观察组的PaCO2下降明显，尤其在72h PaCO2下降更为明显，与对照组的差异具有显著性(24h P<0.05、72h P<0.001)。见表2。表2 不同观察点各组患者的PaCO2和PaO2比较

　　2.3 肺功能变化 于治疗前(h0)和治疗第8天测定患者FEV1的绝对值、FEV1占预计值比、FVC。在治疗第8天观察组肺功能得到明显改善，FEV1、FEV1/FVC、FVC占预计值比均有明显升高，与对照组比较差异有显著性(P<0.05)。见表3。表3 治疗前(h0)及治疗第8天两组患者的FEV1绝对值(L)、FEV1/FVC(%)、FEV1占预计值比(%)及FVC(L)比较

　　2.4 副作用评价 在整个研究观察期内，患者均无严重的副作用发生。患者均有轻微的口干，5例有轻微的排尿困难。观察组有2例胃部不适、1例心慌、4例轻微手颤;对照组有1例胃部不适， 2例轻微手颤。

　　3 讨论

　　慢性阻塞性肺病(COPD)是以进行性发展的气道阻塞为其特征，急性加重期气道阻塞进一步加重。联合应用β2受体激动剂和糖皮质激素及抗胆碱药可有效控制症状，降低(COPD)急性加重的程度，改善其活动耐量。

　　β2受体激动剂主要是通过激动呼吸道的β2受体激活腺苷酸环化酶使细胞内的环磷腺苷(CAMP)含量增加，游离钙离子减少，从而松弛支气管平滑肌。COPD的慢性炎症广泛累及气道肺实质和肺血管。随着疾病的发展程度，炎症程度参与炎症的细胞和分子物质也会发生相应的变化，最后导致COPD特征性的病理改变，故发病机制在COPD发病中占核心地位。沙美特罗具有高度脂溶性，不仅舒张支气管平滑肌，同时还具有明显的抗炎作用，可降低血管通透性，减少渗出及减轻气道肿胀，促进支气管黏液分泌和增加纤毛运动，减少过敏原引起气道高反应性从而进一步改善COPD患者肺功能。糖皮质激素抑制前炎症过程，抑制炎症细胞的聚集和活化，上皮细胞的增生，降低血管通透性，减轻气道炎症，降低气道阻力而降低气道高反应性，可改善肺通气功能及小气道功能。抗胆碱药主要通过阻断乙酰胆碱和M3受体的结合而发挥效应。噻托溴铵能显著持久的扩张支气管，保持气道通畅，减轻肺过度充血。沙美特罗-氟替卡松气雾剂联合噻托溴铵联合应用即可分别作用于炎症和支气管痉挛等不同环节，也可在某些环节具有协同作用[3]。现有临床研究显示，沙美特罗-氟替卡松气雾剂联合噻托溴铵吸入治疗能快速持久地改善COPD患者的呼吸困难症状，显著改善肺功能，预防急性加重。Calverley等[4]用随机、双盲、平行、对照的方法对1465例COPD患者研究显示：吸入β2受体激动剂和糖皮质激素可改善COPD患者的肺功能，更好的控制症状，且具有较好的安全性。PS Burge等[5]研究显示COPD使用β2受体激动剂联合糖皮质激素吸入治疗，明显改善COPD急性发作的临床症状，缺氧状况和肺功能。迄今规模最大的探索，噻托溴铵对肺功能疗效的研究Tashkind[6]虽未显示：噻托溴铵显著改变患者FEV1平均下降率，但在整个研究期内噻托溴铵组患者肺功能均显著优于对照组，且健康相关生活质量得到改善，急性加重期次数减少。Dsingh等进行了一项随机、双盲、双模拟的研究[7]比较沙美特罗-氟替卡松50μg/500μg bid联合噻托溴铵18μg qd和单药治疗的效果，此项研究显示三药联合治疗可以获得更好的支气管扩张作用，提高患者TDI和减少急救药物的使用。本研究结果显示沙美特罗-氟替卡松联合噻托溴铵吸入治疗COPD-AE能快速改善患者的呼吸困难，有效改善患者的缺氧和二氧化碳潴留状况，有效改善肺通气功能。虽然GOLD指出没有药物能阻断COPD气流阻塞的持续进展，但近年完成的全球大规模的临床试验WOTORCH结果表明:ICS及LABA和新型抗胆碱药物三药联合使用控制了COPD患者的症状，延缓了病情恶化过程，提高其生活质量，是一种较为有效安全的治疗方法。

【参考文献】
  　1 中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺病学组.慢性阻塞性肺病诊断指南(2007年修订版).中华内科杂志，2007，46(3)：254-261.

　　2 The global burden disease(2004 update)available.http://www.who.in/en.

　　3 何桦,郑松平.吸入型糖皮质激素和吸入型β2受体激动剂在慢性阻塞性肺疾病的联合应用.国外医学·呼吸系统分册，2005，25(3)：194-200.

　　4 Calveley P,Pauweles R,Vestbo J,et al.Combbined meterol and fluticasone in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease:a randomized controlled trial.Lancet,2003,361(99356):449-456.

　　5 PS Burge,PMA Celverley,PW Jones,et al.Ranbmjsed double,blind placebo controlled study of fluticasone propionate in patients with moderatate to severe chronic obstructive pulmonary disease; the ISOLDE trial.BMJ,2000,320(72450):1297-1303.

　　6 Tashkind P,Celli B,Senn S,et al.A4 year trial of tiotropium in chronic obstiuctive pulmonary disease.N Engl J Med,2008, 359:1543-1554.

　　7 Singh D,Brooks J,Hagan G,et al.Superiority of “triple” therapy with salmeterol/fluticesone propionate and tiotrpium bromide versus individual components in moderate to severe COPD.Thorax,2008, 63: 592-598.