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【摘要】 目的 探讨显微外科手术后间质化疗联合增敏放疗治疗脑胶质瘤的临床疗效。方法 对45例恶性脑胶质瘤患者行开颅显微手术全切除，术中于瘤腔内安置化疗囊，并行化疗药物体外敏感性及放疗增敏作用检测，术后第2、4、8、12周和6个月分别行经皮穿刺注入敏感化疗药物联合增敏放疗。随访6～36个月，并与以前随访的40例接受肉眼下全切后常规放化疗的脑胶质瘤患者相比较。结果 45例患者均获随访，生存期明显延长，半年内复发4例（8.9%），死亡3例（6.7%）;1年内复发9例（20.0%），死亡7例（15.6%）;2年内复发19例（42.2%），死亡15例（33.3%）;3年内复发25例（55.6%），死亡22例（48.9%）。未发现明显的毒副反应，生存质量得到明显改善。结论 显微外科手术力争全切除，术后敏感药物间质化疗联合增敏放疗，是一种可供选择的治疗人脑恶性胶质瘤的安全有效方法。
【关键词】 胶质瘤 显微外科手术 间质化疗 增敏放疗
Treatment of malignant brain gliomas using interstitial chemotherapy combined
with sensitive radiotherapy after microsurgical excision
Bu Xingyao，Zhao Hongwei，Luo Jianchao，et al.
Department of Neurosurgery，Henan Provincial People’s Hospital，Zhengzhou450003
【Abstract】 Objective To investigate the effect of interstitial chemotherapy combined with sensitive radiotherˉapy on malignant brain gliomas after microsurgical excision.Methods In45patients with malignant brain gliomas，the tumor was microsurgically removed and interstitial chemotherapy bursa were embeded in the tumor bed during operˉation.The drug of chemotherapy and sensitive radiotherapy was selected by drug sensitive test in vitro.The sensitive drug was injected into chemotherapy bursa in the2nd.4th.8th.12th week and6months after operation respectively.Concurrently，volume dose of50Gy sensitive radiotherapy to whole brain was performed5times a week with2Gy each time for a period.The patients were followed up for6～36month，and the results were copared with40cases with maˉlignant brain gliomas who received classic operation and normal radiotherapy and chemotherapy.Results At6months，I year，2years，3years after treatment，the recurrent rate was8.8%，20.0%，42.2%and55.6%.respecˉtively:the mortality rate was6.6%.15.6%，33.3%and48.9%，respectively.All the patients had no apparent side-effects
and life quality were improved.Conclusion Microsugical resection combined with interstitial chemotherapy and sensitive radiotherapy is the satfe and effective method fo the treatment of malignant human brain gliomas.
Key words glioma microsurgery interstitial chemotherapy sensitive radiotherapy
脑胶质瘤是中枢神经系统最常见的肿瘤，发病率约占颅内肿瘤的40%～50%。脑胶质瘤通常呈浸润性生长，在肿瘤周围2cm以内的正常脑组织中均可能有肿瘤细胞生长。因此，手术难以全切，术后易复发，术后采用传统的放疗、化疗等治疗效果亦不理想，患者生存期仅为数月，且毒副反应大，生存质量不高 ［1］ 。为探讨恶性脑胶质瘤更为有效的治疗方法，我科于2000年3月～2001年6月对45例恶性脑胶质瘤患者采用开颅显微手术全切肿瘤，根据新鲜脑胶质瘤组织化学药物敏感试验选择敏感化疗药物进行间质内化疗，联合增敏放疗，随访观察，临床效果显著，现报告如下。
1 临床资料
1.1 一般资料 本组恶性脑胶质瘤患者45例，男25例，女20例，年龄8～65岁，平均40岁。头痛38例，呕吐30例，偏瘫24例，偏身感觉异常17例，癫痫发作16例，精神症状14例，意识障碍9例。45例中肿瘤位于额叶22例，顶叶9例，基底节区3例，颞顶叶3例，顶枕叶3例，颞叶3例，枕叶2例。肿瘤病理诊断为星形细胞瘤Ⅱ级7例，Ⅱ～Ⅲ级14例，Ⅲ～Ⅳ级17例，多形胶质母细胞瘤5例，少枝胶质细胞瘤Ⅱ～Ⅲ级2例。
1.2 手术治疗 常规开颅在解剖及功能损害允许情况下，手术显微镜下尽可能多的切除肿瘤组织，本组45例脑胶质瘤均获显微镜下手术全切。且尽量保持瘤腔的圆锥形态及可靠的瘤腔封闭。术中将冰冻切片病理报告证实为恶性脑胶质瘤者，将Ommaya囊的输出端埋入瘤槽中，Ommaya囊埋植于皮下。手术后在常规止血、抗感染的基础上，加强激素和抗癫痫治疗。
1.3 肿瘤细胞体外敏感试验 ［2］ 术中将冰冻切片病理报告证实为恶性脑胶质瘤者，无菌条件下将未电灼的肿瘤标本制备单细胞悬液进行细胞培养，采用MTT法检测出嘧啶亚硝脲（ACNU）、卡氮芥（BCNU）、威猛-26（VM26）、顺铂（DDP）、氟尿嘧啶（FU）、氨甲碟呤（MTX）、阿霉素（ADM）、长春新碱（VCR）、博来霉素（BLM）等敏感化疗药物。选取较敏感的3种再进行放疗增敏效果的检测，确定1种或2种药物供临床治疗应用。
1.4 间质化疗联合增敏放疗 ［3］ （1）给予苯妥英钠口服，预防癫痫发作。（2）应用20%甘露醇加地塞米松开放血脑屏障和减轻化放疗反应，1/2h后化疗囊内注射药物。（3）根据肿瘤细胞体外敏感试验结果，选择合适的抗肿瘤化疗药物，用生理盐水1～4ml稀释，用4号半针经皮穿刺Omˉmaya囊，空针抽出肿瘤残腔的液体，固定稳妥并向囊内注入总量1/10的化疗药物作为实验剂量，观察有无不良反应，无不良反应则将剩余的药物缓慢注入。（4）手术后第2、4、8、12周和6个月分别注射1次，同时行全脑增敏放疗，靶体积超过肿瘤边界1～2cm，2Gy/次，5次为1个疗程，共5个疗程，总量50Gy。
1.5 随访观察及统计分析 全部患者随访期为6个月～3年，观察记录治疗反应、肿瘤复发、生存期和生存质量。将随访结果与我院2000年以前的40例肉眼下肿瘤全切普通放化疗组相对比。普通治疗组与新法治疗组（本文治疗组）的患者年龄、性别，病理类型及病灶分布等，差异无显著性。观察指标行χ 2 检验以确定有无统计学意义。
2 结果
2.1 疗效 新法治疗组半年内复发4例（8.9%），死亡3例（6.7%）;1年内复发9例（20.0%），死亡7例（15.6%）;2年内复发19例（42.2%），死亡15例（33.3%）;3年内复发25例（55.6%），死亡22例（48.9%）。与普通治疗组相比，结果（见表1，2）表明，新法治疗组胶质瘤患者的肿瘤复发率和病死率均较低（χ 2 检验P<0.05）。
表1 新法治疗组与普通治疗组患者的肿瘤复发率比较 （略）
表2 新法治疗组与普通治疗组患者病死率比较 （略）
2.2 毒副作用 全部患者手术中无严重并发症及死亡，治疗和随访中未发现明显毒副反应。最常见的并发症是发热（39%）、可耐受的头痛（20%）、呕吐（8%），经采用脱水剂与激素及其他对症治疗后症状迅速缓解。手术前及间质化疗后、放疗后，均定期复查肝功能、血小板、红细胞，未见肝功 能及骨髓损害现象。术前头痛、恶心、呕吐等高颅压症状消失，癫痫发作得到控制，精神症状和意识障碍得到纠正或均恢复正常。偏瘫和偏身感觉异常均有不同程度的恢复或改善。由此可见，该治疗方法不仅减少了肿瘤复发，延长了生命，还明显降低了放化疗的毒副作用，提高了生存质量。
3 讨论
恶性肿瘤综合治疗的现代观念，即“根据患者的机体状况，肿瘤的病理类型、侵犯范围（病期）和发展趋向，有计划地、合理地综合运用现有的治疗手段，以期较大幅度地提高治愈率”。大量的研究表明，任何单一的手段均难以达到彻底治愈广泛浸润生长的恶性脑胶质瘤。
目前，脑胶质瘤的治疗普遍采用传统的手术切除加放疗和化疗，但效果仍不理想。免疫治疗、抗血管生成和基因治疗等新疗法须与传统的治疗手段相结合，以取得最佳的抗肿瘤效果。本研究在贯彻恶性肿瘤综合治疗的现代观念和吸收大量脑胶质瘤综合治疗研究成果的基础上，设计并实施了人脑恶性胶质瘤的个体化综合治疗方法。即在解剖及功能损害允许情况下，显微手术尽可能多的切除肿瘤组织减压，减轻瘤负荷，明确病理诊断，安置化疗囊，用切除瘤组织选择敏感抗癌药物，获取肿瘤内在放疗敏感性资料，筛选放疗增敏剂，术后行敏感抗癌药物间质化疗联合增敏放疗，并在机体免疫力低下时给予自体免疫治疗，实现人脑恶性胶质瘤显微手术切除、敏感药物间质化疗联合增敏放疗，序贯自体免疫治疗的个体化程序性综合治疗。
研究表明，肿瘤的切除程度对患者的生存期及生存质量影响极大，肿瘤细胞的残存是胶质瘤复发的根本原因。在裸眼下无论对肿瘤的切除程度还是神经功能的保留都不及显微镜下。因此，笔者认为，在解剖和保全神经功能的前提下，力争显微镜下全切肿瘤是提高人脑胶质瘤治疗效果的关键步骤。
脑胶质瘤化疗效果不理想，除血脑屏障、胶质脑细胞本身对化疗药物耐药外，未能针对不同的肿瘤类型、不同的肿瘤个体选择敏感的药物也是一个重要原因 ［4］ 。因而进行肿瘤化学治疗敏感性的检测，对指导临床化疗药物的选择具有重要意义。由于脑胶质瘤一般仅在原发部位生长或复发而几乎不转移脑外，系统化疗的所有药物几乎都可直接进行间质化疗，为间质化疗提供了有利条件。而间质内化疗避开了血脑屏障，药物选择不再受药物的理化特性影响，局部化疗药物直接与肿瘤细胞接触，药物浓度较高，杀胶质瘤细胞效果更佳。同时，间质内用药剂量仅为全身化疗的1/5甚至1/10，大大减少了脑外的药物水平，减轻了抗肿瘤药物的全身毒副作用，可以提高疗效和患者的生存质量，减轻了患者经济负担 ［3］ 。
胶质瘤细胞的放射敏感性是影响放疗效果的重要因素之一，不同患者的肿瘤放射敏感性可能不同，因此对所有的胶质瘤患者采取同样的放疗计划是不恰当的。化疗是触发肿瘤细胞的凋亡而达到杀灭肿瘤细胞的目的，放疗是诱发肿瘤细胞的细胞程序性坏死及射线对瘤细胞的直接杀伤致其死亡2种途径来破坏肿瘤组织的。两者联合可抑制肿瘤细胞的放射性亚致死损伤及潜在致死损伤的修复，具有内在的放疗增敏作用 ［5］ 。其可能的机制为:（1）化疗药物可改善肿瘤组织的乏氧状态，增强乏氧肿瘤细胞对放疗的敏感性;（2）敏感化疗药物损伤肿瘤细胞DNA后，激活肿瘤细胞周期信号传递途径，主要通过ATM、CHKl、CDC25C等酶活性调节，使肿瘤细胞周期蛋白B1/CDC2激酶磷酸化而失活，出现肿瘤细胞周期阻滞 ［6］ 。对术后单纯放疗复发再手术的肿瘤组织观察发现，肿瘤组织多为灰白色，质韧，血管减少，水肿明显。故对放疗后患者实行化学治疗将影响药物到达肿瘤组织内的量和浓度，而减弱治疗效果。直接手术后患者CT，MRI示瘤腔周围强化明显，新生毛细血管丰富，残留细胞增殖活跃，此时给予化疗，将充分发挥药物的作用。因此，笔者认为恶性脑胶质瘤手术后进行敏感化
疗药物间质化疗联合增敏放疗较为适宜，本研究结果证明了这一点。
参考文献
1 Laws ER，Parney IF，Huang W，et al.Survival following surgery and prognostic factors for recently diagnosed malignant glioma:data from the glioma outcomes project.J Neurosurg，2003，99（3）:467-473.
2 Campling BG，Pym J，Baker HM，et al.Chemosensitivity testing of small cell lung cancer using the MTT assay.Br J Cancer，1991，63（1）:75-83.
3 步星耀，赵红卫，胡明伟，等.脑胶质瘤术后敏感药物间质化疗联合增敏放疗的临床分析.实用诊断与治疗杂志，2004，18（3）:168-170.
4 Furukawa T.High in vitro in vivo correlation of drug ressonse using sponge-gel-supported three-dimensional histoculture and the MTT end point.Int J Cancer，1992，51（3）:489-498.
5 Pawlik TM，Keyomarsi K.Role of cell cycle in mediating sensitivity to radiotherapy.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2004，59（4）:928-942.
6 Patel S，Breneman JC，Warnick RE，et al.Permanent iodine-125inˉterstitial implants for the treatment of recurrent glioblastoma multiforme.Neurosurgery，2000，46:1123-1128.
基金项目:河南省科技攻关重点项目基金、河南省医学创新人才工程项目基金资助
作者单位:1 450003河南省人民医院神经外科（ △ 放疗科， ▲ 病理科）
2 河南省人民医院临床药理基地
3 河南省人民医院生物治疗研究中心
（收稿日期:2004-07-26）
（编辑唐 城）