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【摘要】 为探讨心脏移植术后免疫抑制治疗效果，对目前使用的几种免疫抑制治疗方案进行综述。方案Ⅰ:环孢素A+硫唑嘌呤+泼尼松;方案Ⅱ:FK506+霉酚酸酯（MMF）+泼尼松;方案Ⅲ:赛尼哌+抗胸腺免疫球蛋白+甲泼尼龙+方案Ⅰ或Ⅱ，仅在少数医院使用，尚未在全国推广。目前的免疫抑制治疗已大大提高了病人的近远期生存率，但尚未完善，如何诱导“几乎耐受”已成为研究的热点。
关键词 心脏移植 免疫抑制
【Abstract】 To study the effects of immunosuppressive therapy following orthotopic heart transplantation，we summarizes some means of immunosuppressive therapy which are used now.The No.1mean which includes CsA，Aza and MP，and the No.2mean which includes FK506，MMF，MP are very skilled.The No.3mean that includes da-clizumab，ATG，MP and the drug which is in the No.1mean and the No.2mean is used in minority hospitals.The No.3mean is not used in all over China.The immunosuppressive therapy has raised the survival rate in the short and long time.But the therapy still has weakness.How to become almost tolerance is the new study point.
Key words heart transplantation immunosuppression
1967年南非Barnard成功地实行了人类首例同种原位心脏移植术。1978年我国上海张世泽等在国内首次开展该手术。迄今，世界已施行心脏移植手术2200余例。心脏移植已成为治疗终末期心脏病的一种主要方法 ［1］。心脏移植的免疫抑制治疗是关系到心脏移植术后能否长期存活的关键因素之一，因此，对心脏移植的免疫抑制治疗进行比较，以规范其临床实践就显得尤为重要。
1 临床排斥反应的类型与机制
1.1 超急性排斥反应 超急性排斥反应（HAR）通常是由于受者体内存在针对供者特异性抗原的预存抗体。以植物再灌注后数分钟或数小时以内，预存抗体迅速与移植物抗原结合，激活补体介导的溶解反应，同时导致移植物微血管系统内广泛的血栓形成，移植物迅速被破坏 ［2］ 。
1.2 急性排斥反应 急性排斥反应由T细胞介导，表现为间质中有淋巴细胞和单核细胞浸润。但大多数是无症状的，只是在常规监测用的右室心内膜活检时得到诊断。
1.3 慢性排斥反应 慢性排斥反应，也称同种异体心脏移植物的血管病（CAV），是累及整个冠状动脉系统的、弥漫的、对称的、增生的过程。目前对其发生机制的了解还很不够。与典型的动脉粥样硬化比较，CAV不显示与传统的危险因素（如吸烟、高血压、葡萄糖耐受不良、性别）明确相关。
1.4 移植物抗宿主反应 移植物抗宿主反应（GVHR）是由移植物中的特异性淋巴细胞识别宿主抗原而发生的一种反应，此反应可给受者造成严重后果。
2 免疫抑制剂
2.1 泼尼松 20世纪60年代心脏移植开始临床实践，泼尼松即作为一线药物使用，其机制尚未完全阐明。自从泼尼松开始应用于临床，医生们就注意到了其严重的不良反应。UNOS总结了1800例心脏移植，分析示术后1年主要并发症有很多与泼尼松有关，如高血压61%、高血脂26%、糖尿病16%。Mehra等 ［3］ 报道累计泼尼松剂量大于15g者发生猝死、心梗的几率明显增大。使用泼尼松者发生血管增殖性病变几率增高，泼尼松剂量与发生的风险度呈正相关。因此，泼尼松的减量使用已成为世界各心脏移植研究单位研究的热点。
2.2 环孢素A（CsA） 20世纪80年代CsA的问世，是心脏移植术后免疫抑制治疗上的一次巨大进步。从此，由于CsA的应用，心脏移植术后的短期生存率被大大提高了。它可由T细胞细胞质中的环孢素结合，该复合物能与钙神经素-钙调蛋白复合物紧密结合，进而抑制钙依赖的磷酸化和转录调节因子NF-AT的激活，从而阻碍了IL-2和其他T细胞激活所需要的细胞因子的表达，抑制了T细胞的活化、增殖。CsA的疗效是确定的，但是其副作用也是显而易见的。其常见副作用为高血压、血糖代谢紊乱、肾功能损害、高血钾及血脂异常等 ［4］ 。因此，定期监测CsA的血药浓度及测定肝肾功能、红细胞计数、血清酶学、血糖、动脉压等就显得十分重要。
2.3 FK506（tacrolimus） FK506为大环内酯类化合物，它通过与内源性细胞内受体结合而影响钙依赖性T淋巴细胞信息传导通路，阻止淋巴因子基因分散位点的转录而发挥免疫抑制作用，其对T淋巴细胞的免疫抑制活性比CsA强100倍，而CsA的1/10～1/100 ［5］ FK506具有强大的抗排斥反应作用。Mathieu等 ［6］ 对14例难治性排斥反应和对CsA不能耐受的患者进行FK506治疗，排斥反应的发生率从（0.42±0.17）次/（人·月）降至（0.42±0.09）次/（人·月）。FK506具有与CsA相类似的副作用，另外Asante Korang等 ［7］ 应用FK506治疗的49例患者中分别有21例和8例发生中毒及重度贫血。
2.4 硫唑嘌呤（Aza） Aza主要作用为抑制细胞DNA的合成。它对所有分裂活跃细胞均有抑制作用，对T细胞增殖的抑制作用较为突出 ［2］ 。Aza主要在维持免疫抑制状态中使用，在挽救治疗中无效。Aza主要的副作用为产生难以恢复的骨酸制作用 ［5］ 。
2.5 酶酸酚酯（MMF） MMF通过抑制黄嘌呤单核苷酸脱氢酶而抑制T和B淋巴细胞增殖来发挥作用 ［8］ 。一项包括28个中心、578例的临床试验表明，在CsA和皮质类固醇激素的基础上接受MMF治疗同接受Aza治疗对比，术后1年病死率分别为6.20%（18例）和11.4%（33例，P=0.031） ［9］ ，MMF的不良反应较少，对骨髓抑制作用明显低于Aza ［10］ 。已有报道MMF可逆转Aza的骨髓抑制作用 ［11］ 。但也有报道在应用剂量3g/d时因发生严重贫血而需反复输血的情况 ［12］ 。
2.6 抗淋巴细胞球蛋白（ALG）和抗胸腺细胞球蛋白（ATG） ALG和ATG可对T淋巴细胞产生细胞毒使之溶解。多用于免疫诱导，其副作用较多。
2.7 OKT3 OKT3是抗人淋巴细胞表面分子CD 3 的多克隆抗体，注射后可使CD 3+ T淋巴细胞的数量下降，并失去对抗原的识别能力。20世纪80年代中期Gilbert ［13］ 首先使用OKT3预防心脏移植术后早期排斥。近年来接受OKT3作为预防术后早期排斥的患者逐年增多，现已达1300例。但尚无资料证实三联药物（CsA、泼尼松、Aza）加OKT3的优越性 ［14］ 。
2.8 赛尼哌 赛尼哌为特异性强的抗T细胞，IL-2受体抗体药物。国内医学中心已有应用，主要应用于免疫诱导。
3 免疫抑制剂的应用
3.1 方案Ⅰ 术前24h受者口服CsA6～10mg/（kg·d）和Aza2mg/（kg·d），分2次口服。术中体外循环开始前及升主动脉开放前各用甲泼尼龙（MP）500mg静脉注射。术后前3天每天用MP500mg静脉注射。后改用泼尼松口服，起始计量1.0mg/（kg·d），术后1个月末计量降至10～15mg/d。术后远期常规抗排斥药物的应用按CsA、泼尼松与Aza三联方案。CsA用量依个体血药浓度谷值（TDX法检测）来调节，一般最初第1个月CsA血药浓度谷值调节在250～300ng/ml之间，术后第2、3个月CsA血药浓度谷值在200～250ng/ml之间。此方案为传统方案，已为全国各家医院的医生普遍采用。
3.2 方案Ⅱ 术前24h受者口服FK5060.2mg/（kg·d），MMF2.0g/d（体重大于50kg者），分2次口服。术中体外循环开始前及升主动脉开放前各用MP500mg静脉注射。术后前3天每天用MP500mg静脉注射。后改用泼尼松口服，起始计量1.0mg/（kg·d），术后1个月末计量降至10～15mg/d。术后远期常规机体排斥反应药物的应用按CaA、泼尼松与Aza三联方案。FK506用量依血药浓度谷值（TDX法检测）来调节，在移植早期阶段，全血的谷浓度要求维持在10～20ng/ml的范围，谷浓度<10ng/ml时发生急性排斥反应的危险性增强，谷浓度>20ng/ml的药物出现毒性反应的危险性增加 ［16］ 。已有资料表明药物浓度高，会出现严重的神经毒性和肾毒性等 ［17］。此方案为近年来应用的方案，已 很成熟且已在全国推广。
3.3 方案Ⅲ 术前24h受者静脉滴注单次计量赛尼派（da-clizumad）1mg/kg。以后每隔14天重复应用同一计量，推荐使用4～6次，可大大降低急性排斥应用的发生率。术后第1～5天静脉滴注抗胸腺免疫球蛋白（ATG）2mg/（kg·d）。MP的用法同方案Ⅰ。术后第5天其口服应用CsA（或FK506），泼尼松与Aza（或MMF）三联免疫抑制的治疗方案，剂量、用法以及血药浓度的检测同前面的方案Ⅰ、Ⅱ ［18］ 。
3.4 冲击疗法 在发生急性排斥反应，可用大剂量皮质类固醇激素冲击治疗;如无效可改用ALG或OKT3。
4 监测
4.1 急性排斥额的监测 术后观察临床表现，行外周血、X线胸片、心电图、超声心动图，采用临床症状+心电图+超声心动图+心肌血清学检测+心内膜心肌活检（EMB）。EMB是监测心肌排异最可靠的手段。一般从术后第1周开始，第2个月每周1次;第2、3个月每2周1次;第3个月每个月1次，6个月后每半年1次，根据需要随时增减，以指导临床治疗 ［19］ 。按照1990年国际心脏移植学会制定的心脏排斥反应诊断标准，将EMB的心脏排斥反应分为0～4级:0级;1a级，1b级;2级;3a级，3b级;4级 ［20］ 。
4.2 CsA或FK506血药始监测 CsA或FK506的血药浓度主要监测血药谷值浓度，必要时监测血药峰值浓度;术后1周内每日测1次，1周后隔日测1次，l个月后每周测1次，然后根据情况逐步延长间隔时间 ［20］ 。
4.3 药物副作用监测 药物副作用主要测定肝肾功能、红细胞计数、血清酶学、血糖、动脉压等。
4.4 冲击疗法疗效监测 冲击疗法的疗效以EMB的检查结果判断。
5 展望
目前的免疫抑制已大大提高了患者的近、远期生存率。但一般免疫抑制治疗仍需终身服药，在临床上的确发现少数患者移植后较长时间之后完全停用免疫抑制剂，然而并未发生急性或慢性排斥反应，即产生了“临床耐受”或“几乎耐受”，已有许多医院开始系统地研究诱导临床耐受的问题，这将会给今后的免疫抑制治疗带来革命性的变化。
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（编辑云 兆）
作者单位:132001吉林北华大学附属医院心胸外科（ △ 研究生）