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肝癌作为世界范围内的常见病、多发病，一直受到临床及基础各相关学科的关注。但其作为实质性脏器中的实体肿瘤，在诊断及治疗方面缺乏令人满意的手段。增强CT结合AFP对肝癌的诊断具有里程碑式的意义，但其尚不能做到100%确诊。传统的肝切除术在肝癌的治疗中取得了突出的成绩，但其创伤过大，对患者全身状况要求高，存在阴性探查、肿瘤的大小及其与大血管及胆道位置关系，晚期肝癌切除率低等缺点使其临床应用受到较大地限制。近年来，随着多种微创技术的应用和改进，为肝癌的诊断和治疗提供了新的途径；为可疑患者提供了明确诊断的机会；为不宜开腹手术患者提供了治疗机会；在部分小肝癌患者甚至能达到根治效果，取得了令人瞩目的成绩。因此，微创技术在肝癌的治疗中有广泛的应用前景，但亦有很多问题有待进一步解决。本文就近年来应用微创技术诊断、治疗肝癌的进展做一综述。
1 腹腔镜技术
1.1 腹腔镜诊断
肝癌即使在增强CT结合AFP指导下，其诊断也非100%可靠，术前影像学分期也存在一定模糊性。Santambrogio R等［1］前瞻性研究104例肝脏肿瘤患者，使用腹腔镜下超声技术，在26例（25%）患者中发现了术前影像学未能发现的病变。de Castro Sm等［2］回顾性分析33例原发性肝癌患者，首先行腹腔镜探查术，13例患者（39%）证实无法切除，从而避免了不必要的开腹手术。Kim RD等［3］前瞻性研究18例进展期肝硬化合并肝癌患者，经腹腔镜探查，12例患者改变了根据术前影像学检查确定的分期，从而相应地改变了治疗方法。对于腹腔镜下肝癌的诊断，目前比较公认的看法是：（1）可以发现术前影像学未能发现的肿瘤，避免遗漏或残留；（2）可以明确肝内占位性病变的病理性质，避免进行不必要的肝切除；（3）可以明确肝癌的分期，指导治疗方式的选择。
1.2 腹腔镜肝切除术
Arii S等［4］回顾分析一组手术切除（肝切除组8010例）和一组非手术切除（瘤内无水酒精注射组4037例，肝动脉栓塞组841例）治疗小肝癌的结果显示：肝切除组有更高的生存率。可见肝切除术是达到理想治疗效果的最佳选择。但开腹肝切除术创伤大，对患者全身状况要求高，患者术后恢复慢、并发症较多，使得其应用受到很大限制。腹腔镜肝切除术（laparoscopic liver resection）因其微创而弥补了上述缺点，使肝切除术能够在更大范围内使用。
1992年Gagner等首次报道腹腔镜下肝脏切除术，至今已有很多成功治疗肝脏肿瘤的报道，术式包括肝脏局灶切除术、肝段切除、肝叶切除、半肝切除以及左、右三叶肝切除术［5，6，7］，达到了较理想的治疗效果。Rogula T等［5］总结700余例腹腔镜肝切除术的结果，70%为良性肿瘤，30%为肝恶性肿瘤，转开腹率11%，并发症发生率12%，死亡率为0。认为腹腔镜肝脏切除术是可行的。Morino M等［6］将60例患者分为两组（各30例）进行配对分析，腹腔镜组与开腹组比较，平均肿瘤直径（42mm vs 41mm），平均手术时间（148min vs 142min），平均失血量（320ml vs 479ml；P＜0.05），术后并发症发生率均为6.6%，无术后死亡病例，平均术后住院天数（6.4天 vs 8.7天；P＜0.05），肿瘤切缘＜1cm（43% vs 40%；P=NS）。证实腹腔镜肝切除无不良临床后果，不仅安全可行，患者亦明显受益。可以认为：在术前评估无明显差异状况下，与开腹肝切除术相比，腹腔镜手术在失血量、手术时间、开始下床活动时间、住院时间等方面均具有显著优势；而两者在生存期及无瘤生存期方面差异无显著性；证明腹腔镜下手术在患者生活质量方面具有更大优势［8］。
对于癌肿巨大的病例，腹腔镜手术也是较为可靠的选择。Lang BH等［7］报道59例肝癌破裂出血患者，33例行腹腔镜探查，26例行开腹探查，腹腔镜组经探查可切除者再行开腹切除术。腹腔镜组13例，开腹组8例探查结果无法切除。行肝切除者两组术后无瘤生存期及总3年生存率无明显差别，两组复发模式类似，均无手术切口播散转移。证实在肝癌破裂出血患者中，腹腔镜探查可以避免不必要的开腹手术，并且对肿瘤复发及术后生存期无不利影响。
对于腹腔镜肝切除术目前比较一致的适应证是：Ⅱ～Ⅳ段浅表的肝脏占位性病变，尤其是位于左肝外叶、右肝前段的边缘型肝脏病变。随着腹腔镜技术的发展及外科医生使用腹腔镜经验的积累，右后叶肝癌成功切除的报道陆续发表［9，10］。
2 肿瘤局部消融治疗
近年来，具有微创特点的肿瘤局部消融技术（locoregional ablative procedure）不断应用于肝癌治疗，不仅适用于早中期的肝癌及深部肿瘤，对于晚期肝癌也有较好的效果。其基本原理是使用物理（如射频消融、微波固化、激光、冷冻）或化学（如瘤内药物注射）方法破坏肿瘤组织，达到治疗目的。
2.1 射频消融
1990年Rossi首次报道射频消融（radiofrequency ablation）治疗肝癌，在国内外受到越来越广泛的重视。其原理是通过射频在电极针周围产生离子震荡导致发势，使肿瘤组织凝固坏死。通常每次可形成直径约3～3.5cm球形破坏区域，符合多数肿瘤形态。Matsuno N等［11］报道19例因严重心肺疾病或肝功能不全而不可手术的肝癌患者，接受射频消融治疗后，15例显示出明显肿瘤坏死，1年生存率84.2%。Hsieh CB等［12］报道100例失代偿期肝硬化合并肝癌患者分为腹腔镜射频消融组（40例）、肝动脉化疗组（20例）、保守治疗组（40例），结果显示射频消融组并发症发生率明显降低，而生存率明显升高。
对于可行腹腔镜手术切除的病例，则不应考虑射频消融治疗。Montorsi M等［13］报道前瞻性研究腹腔镜治疗98例肝癌合并肝硬化患者，分为手术组（40例）和射频消融组（58例），两组术前特征及术后恢复情况相似，但射频消融组较手术组4年生存率降低，肝内复发率明显升高。Teramoto K等［14］报道腹腔镜治疗33例肝癌患者，分为手术组（15例）和射频消融组（18例），两组3年生存率相似，但射频消融组3年无瘤生存率降低。但是如在手术切除前先行射频消融，可有效减少术中出血［15］。
随着射频消融技术的发展，其在肝癌治疗方面的应用不断深入，已有新型弧形探针应用于肝尾状叶肝癌治疗成功的报道［16］。但射频消融技术的正确和熟练使用，还有赖于医生的经验积累［17］。归纳目前的适应证：（1）肝实质深部的肿瘤，特别是伴有重度肝硬化者，射频仅使病灶破坏而尽量保存了正常肝组织；（2）巨块型肝癌的减瘤；（3）如肝癌破裂发生大出血行射频消融治疗，可达到止血与破坏肿瘤双重效果；（4）可作为肝移植前的治疗［18］。
2.2 微波凝固消融
微波凝固治疗（microwave coagulation therapy）肝癌的原理是肿瘤组织被微波辐射后，吸收微波产生高速振荡，进而转化为热能，使肿瘤组织凝固坏死，且凝固的肿瘤组织温度可达60℃，能持久地杀灭肿瘤细胞。Dong B等［19］报道经超声引导微波凝固治疗234例患者共339个癌结节，术后活检证实92.8%治疗后的癌结节无瘤组织存活，1～5年累积生存率分别为92.7%、81.6%、72.8%、66.4%、56.7%。Kawamoto C等［20］报道微波凝固治疗69例肝癌患者，5年总生存率63.9%。获得了较理想的治疗效果和生存率。其适应证与射频消融大致相同。
2.3 激光凝固消融
1989年Steger等首先应用激光光凝固（laser photocoagulation,LP）治疗转移性肝癌取得成功。其基本原理是光能吸收后转化为热能。光可以直接被吸收，被组织散开后再被吸收，后一种吸收方式引发的穿透力更大，能量分布也更为均匀。Nd:YAG激光波长1.64mm，吸收率低，分散率高，穿透力最强，能量分布也较均匀。热传导和转换可使其细胞毒作用发展到光线穿透入周围组织的8mm以外，从而引起从中心向外扩展的细胞坏死。坏死区随着能量的增加而扩大，如果肿瘤坏死不完全，可重复加热。Verhoef C等［21］报道24例肝癌患者，LP治疗后79.2%（19/24）的病例出现完全坏死，术后平均随访14个月均无原位复发。Ferrari FS等［22］报道随机对照研究89例肝癌合并肝硬化患者，认为肿瘤直径＜50mm时，激光治疗效果较其他消融方法更好。
2.4 冷冻消融
冷冻治疗（cryoablation therapy）的方法主要有传统的液氮法和近年来新出现的氩氦刀冷冻治疗法（Ar-He cryoablation therapy）。其基本原理是：当冰球形成后，其效应导致细胞脱水、离子浓度和pH值改变、蛋白质变性、细胞膜等结构发生破坏，同时由于微血管破裂造成缺氧等联合作用导致靶区细胞死亡。氩氦刀为一热绝缘中空超导刀，用常温高压氩气制冷，用常温高压氦气复温，高压氩气和氦气依次通过刀头，形成快速冷冻后迅速回暖的过程（从-180℃回升到-20℃），且可在一次操作中多次循环，骤冷骤热的过程使冰球爆裂，达到比单纯冷冻更好的效果。此外，患者体内可产生“低温效应”，调动免疫功能，控制肝癌转移和对已转移的癌细胞产生免疫作用。冷冻消融的缺点是较其他消融方法复发率更高［23］，其适应证主要有：（1）一般状况差不能耐受手术切除者；（2）主瘤切除后有子灶或切缘有瘤残存者；（3）复发性肝癌不能再次手术者；（4）转移性多发小肝癌等；（5）临近大胆管或大血管的病变。Ruers等［24］随访30例结直肠癌肝转移冷冻治疗的效果，总的1年和2年生存率分别为76%和61%，无病生存率分别为35%和7%。
2.5 药物消融
药物消融（drug ablation therapy）主要采用瘤体内乙醇注射（ethanol injection）或醋酸注射（acetic acid injection）。可在腹腔镜下或B超引导下经皮穿刺进行。乙醇及醋酸属于非选择性细胞蛋白变性剂，可以使局部肝癌细胞脱水、凝固、坏死。其弥散至肿瘤周边血管还可破坏血管内皮细胞致血栓形成，导致癌细胞缺血坏死。具有操作简单、安全、经济，对富血管型的肝癌效果好。Arii S等［4］报道一组多中心前瞻性研究，采用乙醇瘤内注射治疗4037例小肝癌，达到了较好疗效，仅次于肝切除术的效果。小于3cm的单个肝癌，效果较好，完全消融率达80%，而并发症较少；随着肿瘤的增大和结节增多，其效果逐渐变差［25］。
上述方法的共同特点是：以微创方法进行肿瘤局部消融，在有效杀灭肿瘤组织的同时，对全身及肝脏影响较小，具有适应证宽，患者身体及经济负担小等优点。这些方法不仅可单独应用，还可相互结合以提高治疗效果并减少并发症的发生。可以得到更可靠安全边界，局部复发率明显减少［26］。Xu KC等［27］研究65例患者认为冷冻结合瘤内药物注射，在部分病例可以接近达到肝切除的效果。Ferrari FS等［22］报道随机对照研究89例肝癌合并肝硬化患者，认为肿瘤直径＞50mm时，多种消融方法联合使用甚至可以取得病灶完全坏死的效果。
3 介入治疗
目前肝癌全身化疗效果不理想，至今尚无单药或联合化疗方案有效率超过20%，亦很少能延长生存期，一年生存率仅5.4%。肝癌需要＞40Gy才能取得较好的局部控制，而肝脏对放射线非常敏感，肝癌患者常合并肝硬化，在此剂量下肝损害非常严重，这使得放射治疗受到极大限制。介入治疗的出现改变了放疗和化疗在肝癌治疗中无足轻重的地位。目前介入治疗可分为间质介入和血管介入两类方法。
3.1 间质介入化、放疗
肿瘤内局部注射化疗药，在理论上比全身化疗能获得更高的治疗浓度。但药物可迅速进入循环，以致难以达到预期的目的。随着近年来缓释制剂问世，局部注射化疗缓释剂成为瘤内化疗的新方向。此种缓释剂由牛胶原凝胶包裹一种稳定性和均质性顺铂悬液和肾上腺素构成。药物动力学研究显示，顺铂/肾上腺素凝胶内顺铂释放入循环延迟［28］。Leung TW等［29］对58例无法切除但较局限的肝癌进行顺铂/肾上腺素凝胶瘤内注射研究，证实53%的病例发生肿瘤坏死。Yu等［30］报道17例接受此种治疗，随后Gd（gadolinium）增强T1 MR扫描发现，88%的肿瘤无存活证据。
植入放射治疗（interstitial radiotherapy）是将特制的、封闭的微小放射源按一定排列顺序插植到病变组织中进行照射。其基本原理在妇科及泌尿科肿瘤后装治疗中早已使用。根据植入时间的长短可将其分为：（1）永久性，即将短半衰期放射性核素源如198Au、192Ir、137Cs、125I永久地植入肿瘤组织中而不拔除，近年来，多使用125I籽粒源；（2）非永久性，即病变组织达到预定剂量后，被植入的放射源随即排出。如192Ir籽粒源用尼龙线串成节状，缝合插植。Ricke J等［31］报道37例无法手术的肝脏肿瘤患者，平均肿瘤直径4.6cm，临近大胆管或大血管，以192Ir插植治疗6个月后控制率87%。
3.2 血管介入化、放疗
肝动脉化疗栓塞（transarterial chemoembolization,TACE）是目前不能切除的大肝癌和多发性肝癌治疗的首选方法。肝癌结节富含血供，其来源约90%为肝动脉，肝动脉栓塞可致癌灶缺血坏死，但由于癌结节周边有门静脉侧支血供，单纯栓塞治疗难以达到根治目的，栓塞时配合局部灌注化疗药物可杀伤更多癌细胞。肝动脉栓塞化疗用途广泛：既可作为术前措施，以减少肿瘤体积，为大肝癌创造切除机会；也可作为术后的辅助治疗措施；还可与其他肿瘤消融方法合并使用，从而提高疗效，多次栓塞较一次栓塞治疗的患者能达到更好的疗效［32，33］。
肝动脉内放疗栓塞是在化疗栓塞的技术基础上，注射90Y-微球、131I-碘化油或同位素标记的单克隆抗体等，起内放射治疗作用。Tian等［34］给27例原发性肝细胞癌和6例转移性肝癌患者作90Y-微球瘤内注射，90%以上的肿瘤在治疗后缩小，在8例组织学证实肿瘤完全坏死。本法如微球漏入腹腔，可引起腹腔照射。但最新的单光子辐射CT技术（single-photon emission computed tomography,SPECT）可以更好地指导90Y-微球瘤内注射，控制不同区域的放射性剂量［35］。
总之，一方面，随着腹腔镜技术的发展，腹腔镜肝脏切除术不断得到应用并取得了令人振奋的结果，极大地丰富了肝切除术治疗肝癌的内容。另一方面，肿瘤局部消融及介入放、化疗技术等微创治疗方法在肝癌的现代治疗中越来越广泛地得到应用，并取得了确切的疗效。为肝癌的综合治疗模式提供了极为重要的治疗手段。如何进一步扩大腹腔镜肝切除术的应用范围，提高其治疗效果；如何在肿瘤局部消融及介入放、化疗技术等微创治疗的应用上扬长避短，更好地发挥其治疗作用，是下一步努力的方向。
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作者单位： 100021 北京，中国医学科学院中国协和医科大学肿瘤医院肿瘤研究所腹部外科
（编辑：陈沁）