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【摘要】 目的 探讨新辅助化疗FolFox-6方案治疗结直肠癌的疗效及其对术后并发症和预后的影响。方法 筛选我院胃肠外科2005年10月～2008年10月结直肠癌合适病例60例，分为两组，治疗组（n=28）按FolFox-6方案术前化疗一次，14天后手术;术后再次按FolFox-6方案化疗，14天重复，共化疗4次。对照组（n=32）不做术前化疗，术后化疗与治疗组相同，采用WHO推荐的实体瘤近期疗效评价标准对治疗组行新辅助化疗后的疗效进行评估，采用WHO抗癌药物常见不良反应分级标准评价新辅助化疗后的不良反应，统计两组患者术后并发症，患者恢复情况，并对两组患者进行术后随访，评估预后情况。结果 治疗组行新辅助化疗后有效率（RR）多在60%以上;新辅助化疗的不良反应均短暂且较轻;两组患者术后并发症发生率差异无统计学意义;治疗组局部复发率（13.04%）明显低于对照组（31.03%）;两组患者远期生存率分别为86.96%和82.76%，差异无统计学意义。结论 新辅助化疗治疗结直肠癌可提高化疗疗效和降低局部复发率，但对远期生存获益的效果还有待进一步观察。
【关键词】 结直肠癌;新辅助化疗;预后;术后并发症
Effect of neoadjuvant chemotherapy on colorectal carcinoma
WANG Zhi-yong，TAO Kai-xiong，LONG Yue-ping，et al.Department of General Surgery，Union Hospital，Tongji Medical College，Huazhong University of Science and Technology，Wuhan 430022，China
［Abstract］ Objective To investigate and evaluate the effect of neoadjuvant chemotherapy on colorectal carcinoma and its postoperative complications and prognosis.Methods Screened 60 cases of colorectal carcinoma patients from October，2005 to October，2008 in the department of General Surgery，Union Hospital，Tongji Medical College，Huazhong University of Science and Technology.Divided them into two groups，one was treatment group（n=28），practiced the program of FolFox-6 preoperative chemotherapy firstly，then another surgery after had finished chemotherapy for 14 days already.Then practiced the program of FolFox-6 chemotherapy again，after 14 days rest and repeated the chemotherapy in 3 times.The other was the control group（n=32） with no preoperative chemotherapy before the surgery and same postoperative chemotherapy after surgery with the treatment group.Used the standard of the efficacy of solid tumor in near future recommended by WHO to evaluate the efficacy of preoperative adjuvant chemotherapy in treatment group.Used the WHO grading standard of common toxicity of anti-cancer drug to evaluate the toxicity of preoperative adjuvant chemotherapy.To add up both groups of postoperative complications and recovery.Finally，both groups of patients were followed up to assess the prognosis of the situation.Results Most of RRs of treatment group after preoperative adjuvant chemotherapy were above 60%; the toxicities of preoperative chemotherapy were short and light; there were no significant differences of postoperative complications after surgery in both groups of patients; local recurrence in the treatment group（13.04%） was significantly lower than control group（31.03%） and both groups of patients with long-term survival rates were 86.96% to 82.76%，there was no significant difference，either.Conclusion Neoadjuvant chemotherapy for patients suffered from colorectal cancer could improve the efficacy of chemotherapy and reduce the local recurrence rate，but the effect of long-term survival benefit remains to be seen.
［Key words］ colorectal carcinoma;neoadjuvant chemotherapy;prognosis;postoperative complications
结直肠癌作为常见的消化道恶性肿瘤之一，其发病率呈逐年上升的趋势，目前已居恶性肿瘤死亡率的第5位。另一方面，我们也应看到结直肠癌的治疗目前已经取得了一定突破性进展，表现在外科手术技术的不断完善和新的靶向化疗药物的临床使用，从而在不同程度上提高了一些晚期结直肠癌患者的生存率，降低了局部复发率和远处转移率。另外，随着临床多学科综合治疗团队（multidisciplinary teams，MDTs）新的治疗模式的出现以及新辅助治疗在结直肠癌治疗中地位的不断提升，使人们不断认识到术前的综合治疗是结直肠癌治疗的重要组成部分，也是提高患者远期生存率，降低局部复发率的重要途径。如今，人们已经达成共识:新辅助化疗不仅可以降低肿瘤细胞的活性，抑制和杀伤大量敏感的肿瘤细胞，控制缩小原发病灶和局部微小转移灶，而且可以达到消灭转移病灶同时清除血液中散在癌细胞的目的，使术中种植转移、术后复发转移的可能性降到最低，提高肿瘤治疗效果。本研究旨在进一步评估新辅助化疗治疗结直肠癌的疗效，同时对我院胃肠外科多年积累的相关治疗经验作一总结。
1 资料与方法
1.1 一般资料 2005年10月～2008年10月选自我院胃肠外科手术治疗的结直肠癌患者60例。入选标准:（1）年龄<75周岁；（2）经肠镜组织取材，活检，病理确诊为癌；（3）术前分期为Dukes B期和Dukes C期；（4）血常规、尿常规、肝功能、肾功能、电解质、PT+APTT、心电图均正常；（5）X线胸片、肝、胆、胰、腹膜后淋巴结超声，腹部+盆腔CT平扫和（或）增强，全身骨扫描均提示无远处转移；（6）无明显化疗禁忌证。60例患者一般情况见表1。
1.2 方法 将60例患者分为治疗组28例和对照组32例。（1）治疗组（n=28）:患者及家属知情同意行新辅助化疗。化疗前检查肿瘤标志物CEA、CA-125、CA-199;B超、CT测量病灶大小，评估周围组织器官浸润情况和淋巴结转移情况。按FolFox-6方案化疗一次：Oxaliplatin 135 mg/m2，静滴3 h;然后CF 200 mg/m2，静滴2 h;而后5-FU 400 mg/m2，静注，最后5-FU 2 400～3 600 mg/m2，加入Baxter泵中48 h持续静滴。预防性使用减轻化疗毒副作用药物，如中枢性止吐药，护肝药，增强机体免疫力药物。化疗后复查血常规、肝功能、肾功能等生化常规检查无异常且无明显化疗不良反应于化疗结束后14天手术。术前1天复查肿瘤标志物CEA、CA-125、CA-199; 复查B超、CT再次对病灶大小，周围组织器官浸润情况和淋巴结转移情况进行评估。根据WHO抗癌药物常见不良反应分级标准对新辅助化疗后的毒副反应进行评估; 根据WHO推荐的实体瘤近期疗效评价标准，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（NC）、疾病进展（PD）对新辅助化疗后肿瘤情况进行评估。（2）对照组（n=32）:不做新辅助化疗，完善术前常规检查无明显手术禁忌证后直接手术。两组手术方式均按病变范围及侵犯区域行根治切除术。两组患者术后第14天行FolFox-6方案化疗一次，14天后重复，共化疗4次。
1.3 统计学方法 60例患者一般情况用SPSS 13.0统计软件行χ2检验及t检验; 利用CR+PR统计化疗有效率（RR）; 两组患者术后恢复情况行t检验; 两组患者术后并发症比较行χ2检验;P<0.05表示差异有统计学意义。
2 结果
（1）治疗组（n=28）术前新辅助化疗后不良反应观察结果见表2。（2）治疗组（n=28）术前新辅助化疗后疗效评估见表3。（3）两组患者术后恢复情况见表4。两组患者术后并发症对比情况见表5。（4）随访结果：随访时间1～3年，平均19.2个月。随访52例，失访8例（治疗组5例，对照组3例），随访率86.7%。治疗组1年生存率为86.96%（20/23），对照组1年生存率为82.76%（24/29），P>0.05，差异无统计学意义。52例中发生复发转移12例（23.08%），治疗组3例（13.04%），对照组9例（31.03%），P<0.05，差异有统计学意义。治疗组和对照组出现复发转移的中位时间分别为16个月和11个月，P<0.05，差异有统计学意义。 表1 60例患者一般情况 表2 治疗组术前行新辅助化疗后不良反应 例（%）表3 治疗组术前行新辅助化疗后疗效评估 注：CEA 26例中2例化疗前指标不高，CA-125 26例中化疗前指标不高，CA-199 25例中3例化疗前指标不高表4 两组患者术后恢复情况 表5 治疗组与对照组术后并发症比较 注：两组术后并发症比较，χ2值=7.743，P>0.05差异无统计学意义
3 结论
新辅助化疗FolFox-6方案治疗结直肠癌具有以下优点:（1）不良反应轻，白细胞下降程度轻，腹泻、神经毒性症状少，不会影响手术的如期进行。（2） 化疗后，CEA、CA-125、CA-199均有不同程度的下降，化疗效果明显。（3） 治疗组患者术后并发症与对照组患者差异无统计学意义，行新辅助化疗并不会加重患者术后并发症的发生几率。（4） 治疗组患者术后体质与对照组患者差异无统计学意义，新辅助化疗对患者术后身体状况并无明显影响。（5） 治疗组复发转移率与对照组差异有显著统计学意义，说明新辅助化疗FolFox-6方案对患者具有良好的局部控制率。（6） 治疗组远期生存率与对照组差异无统计学意义，说明新辅助化疗FolFox-6方案是否可延长患者的远期生存获益还有待进一步研究。
4 讨论
4.1 选择FolFox-6方案用于结直肠癌患者术前化疗的可行性 新辅助化疗作为结直肠癌综合治疗的重要组成部分之一已为广大外科医师所接受，MOSAⅠCⅡ期随机临床研究显示FolFox方案疗效优于5-FU/CF方案，但FolFox方案在周围神经感觉异常方面副作用较为突出：1级感觉异常者占48.1%，2级感觉异常者占31.5%，3级感觉异常者占12.4%。此外还存在明显的胃肠道反应，用于术前化疗有可能延迟手术的如期进行。我院胃肠外科多年的实践和经验表明:本研究中的FolFox-6方案和给药途径用于结直肠癌的术前化疗，毒副作用轻，白细胞下降程度不明显，几乎无周围神经感觉异常表现，不影响手术的如期进行，且治疗结直肠癌具有以下优点:（1） 使肿瘤体积缩小或降期，提高手术切除率。（2） 消除潜在的微转移病灶，减少术中播散和术后转移复发。（3） 提前了解肿瘤对化疗药物的敏感性，有助于选择合理的敏感化疗药物及调整合适的用药剂量。（4）对于部分恶性程度高，浸润范围广，进展迅速的中、晚期病例，新辅助化疗可稳定或改善肿瘤情况，为寻找合适的手术时机赢得宝贵的时间。
4.2 新辅助化疗FolFox-6方案对术后并发症的影响 我们知道，化疗药物对肿瘤细胞杀灭并抑制的同时也会对正常组织细胞的代谢产生一定影响，尤其是化疗后短时间内进行手术的患者影响更为明显，表现在:（1）化疗导致机体免疫力的下降，增加术后感染发生的几率并可能影响手术切口的正常愈合。（2）化疗药物可引起组织脆性增加，降低血小板的凝集，这些都可能会造成术中创面渗血增加及解剖困难。本研究中，治疗组和对照组在伤口感染、伤口脂肪液化、呼吸道感染、吻合口漏、淋巴管漏等术后并发症的发生率上并无明显统计学差异。我们认为以下原因可以解释:（1） 化疗药物对正常细胞的影响并没有人们想象中的严重，相反第一次合理剂量的化疗药物可以杀死更多的对化疗药物敏感的肿瘤细胞，并可抑制其进一步增殖。任峰等［1］研究认为:新辅助化疗可明显诱导结直肠癌细胞凋亡，并抑制其增殖反应，降低结直肠癌组织中p53的阳性表达率，而不增加术后并发症的发生，能延缓和减少结直肠癌术后的复发转移。（2） 化疗结束后14天的调理可以恢复患者的体质，增强患者机体的免疫力，为下一步手术积极准备。（3） 已有相当多的文献报道，新辅助化疗可以达到肿瘤体积缩小甚至近完全缓解［2］的目的，这一方面可以降低肿瘤病灶的切除难度; 另一方面我们相信只要精细解剖，轻柔操作，充分严密止血，创面渗血和解剖困难都不会构成很大威胁。Turner等［3］报道257例大肠癌患者，发现新辅助疗法并不增加并发症的发生也与我们的研究结果一致。
4.3 新辅助化疗FolFox-6方案对患者术后恢复的影响 本研究中，治疗组患者的胃管拔出时间、尿管拔出时间、引流管拔出时间、肛门排气时间、经口进食时间、术后下床活动时间、术后住院总时间均多于对照组; 但两组比较并无明显统计学意义。我们认为:尽管术前新辅助化疗对患者体质有一定影响，不利于患者术后的恢复，但我们相信:术前新辅助化疗后14天的调理及术后的精心护理可以将两者之间的差异降到最低程度。
4.4 新辅助化疗FolFox-6方案对患者近、远期生存率的影响 本研究随访发现:在12例复发转移病例（23.08%）中，治疗组3例（13.04%），对照组9例（31.03%），P<0.05，两者差异有统计学意义。治疗组1年生存率为86.96%（20/23），对照组1年生存率为82.76%（24/29），差异无统计学意义（P>0.05）。这与国外的相关文献［4，5］报道部分一致，但复发转移率较高。我们认为这与本院胃肠外科患者构成有很大关系，来本院就诊患者多为转诊且病情严重的中、晚期患者，确诊病情时，已有局部淋巴结转移。
4.5 新辅助化疗在我院的开展情况 尽管新辅助化疗作为结直肠癌综合治疗的重要组成部分已为广大胃肠外科医师所接受，但在许多医院仍未广泛开展，尤其是我院作为卫生部属医疗机构开展效果也不令人满意。原因有以下几个方面:（1）新辅助化疗的疗效评估不确切。表现在:虽然有相关文献报道新辅助化疗有很好的局部控制率，但多数报道远期生存获益并没有显著延长［4，5］。患者的生活质量未有明显提高。因此部分外科医师并不推荐此疗法。（2）来我院就诊的患者多为下级医院转诊患者，经济条件困难，正常手术经费和后期化疗费用都有困难，施行新辅助化疗更是无从谈起。（3）患者绝大部分为中、晚期肿瘤患者，体质弱，行新辅助化疗后正常手术不能如期进行。（4）患者心理因素影响。当患者确诊为癌症后，立即手术摘除肿瘤病灶的心理迫切，会主动要求医生立即手术。
总之，尽管新辅助化疗具有化疗疗效好，降低局部复发率的优点，但其作为结直肠癌治疗的方法之一仍有很长一段路要走。
【参考文献】
1 任峰，周建平，刘栋才，等.新辅助化疗对结直肠癌的作用.中国普通外科杂志，2008，17（4）:322-326.
2 Guillem JG，Chessin DB，Cohen AM，et al.Long-term oncologic outcome following preoperative combined modality therapy and total mesorectal excision of locally advanced rectal cancer.Ann Surg，2005，241（5）:829-836，discussion 836-838.
3 Turner Ⅱ，RusseⅡ GB，Blackstock AW，et al.Impact of neoadjuvant therapy on postoperative complications in patients undergoing resection for rectal adenocarcinoma.Am Surg，2004，70 （12）:1045-1049.
4 Bosset JF，Collette L，Calais G，et al.Chemotherapy with Preoperative Radiotherapy in Rectal Cancer.N Engl J Med，2006，355:1114.
5 Sauer R，Becker H，Hohenberger W，et al.Preoperative vevsus Postoperative Chemoradiotherapy for Rectal Cancer.N Engl J Med，2004，351:1731-1740.
作者单位：湖北武汉，华中科技大学同济医学院附属协和医院胃肠外科