多巴胺D4受体显像研究进展

【摘要】  多巴胺D4受体是一种G-蛋白偶联受体，它与精神分裂症、注意力缺乏、多动症等多种神经精神疾病有关。本文综述了多巴胺D4受体的PET、SPECT和放射自显影显像研究进展，认为开发特异性的多巴胺D4受体放射性配基是目前促进多巴胺D4受体显像研究的关键。

【关键词】  多巴胺D4受体；显像；放射性配基；研究进展

Research and development of dopamine D4 receptor imaging

    LI Gucai，YUAN Lihua，JIANG Kaijun，et al.Department of Chemistry and Chemical Engineering，Hunan Institute of Engineering，Xiangtan 411104，China

    ［Abstract］  Dopamine D4 receptor is a Gprotein coupled receptor and it is hypothesized to be involved in the aetiology and pahtophysiology of schizophrenia，attention deficit hyperactivity disorder and other neuropsychiatric diseases.The PET，SPECT and autoradiography study of D4 receptor were reviewed and it suggested that the development of specific dopamine D4 receptor radioligand，which is most needed，will promote the imaging of D4 receptor.

    ［Key words］  dopamine D4 receptor; imaging; radioligand; research and development

    通过核医学显像仪器，利用正电子断层显像（PET）或单光子断层显像（SPECT），进行脑受体显像能在活体内研究大脑生命活动，具有无创伤性，达到分子水平等特点，对早期诊断与脑功能活动有关的疾病和了解病因、确定治疗方案和观察疗效和病程均有重大临床价值。多巴胺D4受体显像是利用发射正电子或单光子的放射性核素标记的特异性配基，根据受体—配基特异性结合性能，对脑内多巴胺D4受体结合位点进行精确定位，并借助生理数学模型，可以获得定量或半定量脑内D4受体与配基特异性结合的浓度、有关代谢参数及脑内D4受体的分布、数目（密度）和功能，从而对一些与D4受体有关的疾病做出诊断；并用于指导、观察相关疾病的治疗、疗效评价和预后判断等。目前多巴胺D4受体显像配基主要包括［11C］SDZ GLC 756、［11C］YM-50001、［11C］PB-12、［123I］L-750667、［3H］NGD

    94-1、［3H］PNU-101958，本文就多巴胺D4受体的PET、SPECT、放射自显影显像研究进行概述。

    1  多巴胺D4受体的分子生物学性质

    多巴胺受体是精神分裂症、帕金森病、注意力缺乏多动症等神经精神疾病的主要治疗靶，其中多巴胺D4受体可能是非典型抗精神病药物的作用靶点。D4受体由387个氨基酸组成，肽链氨基端附近有一个糖基化位点，第3跨膜区与第5跨膜区上有与配基结合的位点，第5、6跨膜区之间有一个第3胞内环，第3胞内环上有cAMP依赖性蛋白激酶的磷酸化位点，能识别并与G-蛋白偶联。D4受体与多巴胺D1受体、D2（short）受体的同源性分别为42%、54%，这种同源性在跨膜区域表现得特别明显。D4受体可能与精神分裂症、注意力涣散性多动症、强迫症、帕金森病、老年痴呆症、情绪障碍性疾病、抽动—秽语综合征、药物滥用等有关［1~3］。多巴胺D4受体在精神分裂症病因发展中起着重要作用，编码D4受体的基因与精神分裂症之间可能存在着重要联系［4，5］。

    2  多巴胺D4受体各种显像研究

    2.1  多巴胺D4受体PET显像研究  碳是组成有机体的基本元素之一，也是组成配体的基本元素。因此，11C标记的D4受体配基起步较早，也比较活跃，标记的配体主要有：［11C］SDZ GLC 756［6］、［11C］YM-50001［7］、［11C］PB-12［8］及碳-11标记的苯并吡喃化合物［9］等，它们的结构式见图1。

    SDZ GLC是一种非选择性的多巴胺受体配基，它对D1、D2、D3、D4、D5受体的解离常数（Kd）分别为1.10、0.40、25、0.18、6.03 nM。在用SCH 23390、Raclopride阻断D1、D2、D3、D5受体后，狒狒的PET显像研究显示［11C］SDZ GLC主要浓集在纹状体、额叶皮质、颞叶皮质、顶叶皮质、枕叶皮质；而在进一步阻断D4受体后，上述区域的结合达到非特异水平。这表明［11C］SDZ GLC可用于D4受体的体内显像研究。

    YM-50001体外受体结合实验研究表明YM-50001对D4受体具有较高的亲和性（Ki=5.1 nM）和选择性。［11C］YM-50001的大鼠体内生物分布研究发现：［11C］YM-50001在纹状体、大脑皮层、海马、丘脑、小脑中有较高的摄取率，且在纹状体中的摄取能显著地被多巴胺D2受体拮抗剂Raclopride抑制，这意味着［11C］YM-50001与分布在纹状体的D2受体发生了结合，表明了该配基对D4受体的选择性较低，不能作为D4受体理想的PET显像剂。

    PB-12是一种选择性很高的多巴胺D4受体配基，它对D4受体的亲和常数（Ki）为0.04 nM。［11C］PB-12在猴脑中的PET显像研究显示［11C］PB-12的摄取迅速，在给药后4 min整脑的放射性摄取率约为5%，放射性主要分布在丘脑、新皮质、纹状体及小脑，但阻断显像结果表明该配基对D4受体的特异性不高，该配基不适作D4受体的体内显像，这可能与灵长类动物脑中D4受体太低、放射性配基结合力还不够强及非特异性结合的本底较高等因素有关。

    18F标记的多巴胺D4受体放射性配体的研究刚刚起步，大多还处于生物学分布研究阶段，文献报道的配基有［18F］FPMPP、［18F］FHTP等［10~14］，它们的结构式见图2。

    2.2  多巴胺D4受体配基SPECT显像研究  碘标记的多巴胺D4受体配基主要包括［123I］L-750667［15］、［125I］L-750667［16］、［123I］ITCP［17］、［125I］IPMPP［18］、［125I］RBI-257［19］等，结构式见图3。L-750667对D4受体的亲和常数为0.51 nM，对其他多巴胺受体的亲和性较小。［123I］L-750667在狒狒脑内的SPECT显像研究显示放射性摄取主要分布在间脑、脑干、基底神经节、扣带皮质、小脑；同时，在额叶皮质、顶叶皮质、颞叶皮质、枕叶皮质有稍低的摄取；但用多巴胺D4受体拮抗剂NGD 94-1阻断后上述各区域放射性活度不下降，这表明［123I］L-750667不适合D4受体的体内显像。［123I］ITCP在大鼠体内的生物分布显示放射性主要浓集在下丘脑、纹状体、小脑、海马，而在皮质摄取率相对较低。体外受体结合分析中，［125I］IPMPP对D4受体的亲和常数为0.25 nM。

     2.3  多巴胺D4受体放射自显影研究  ［3H］NGD 94-1是一种选择性的多巴胺D4受体配基，对D4受体的亲和常数为4 nM。［3H］NGD 94-1在大鼠脑中的放射自显影研究显示放射性主要浓集在大脑皮质、侧隔神经核、海马、下丘脑视前区［20，21］。［3H］PNU-101958对D4受体有较高的亲和性和选择性（D4：Ki为1.4 nM；D2：Ki为648 nM），对5-羟色胺受体和肾上腺受体没有亲和性，但对Sigma受体有一定的亲和性（80 nM），见图4。对恒河猴77种脑区域组织的放射自显影研究显示，［3H］PNU-101958主要分布在前额叶皮质、海马回钩、下丘脑正中隆起、海马结构、丘脑神经核，但在纹状体的摄取很低。这一结果与已知的D4受体分布基本一致，它显示D4受体主要分布在前额叶皮质、海马、丘脑，而且在其他许多脑部区域亦有广泛的分布［22］。［3H］Nemonapride、［3H］YM-09151-2是两种非选择性的多巴胺受体配基。Marís Cristina Defagot等［23］用［3H］YM-09151-2标记多巴胺D2、D3、D4受体，用［3H］Raclopride标记D2、D3受体，推得D4受体的分布为海马>尾壳核>嗅结节＝黑质>依伏神经核>大脑皮质；后来Defagot利用［3H］Nemonapride作示踪剂，用D4受体剔除小鼠和正常小鼠进行对照，发现分布在依伏神经核、尾壳核、嗅结节、海马的D4受体分别占其D2样受体总量的17%、21%、21%、40%［24］。

    3  结论

    到目前为止，虽然一些配基在体外实验中对多巴胺D4受体表现出高度的亲和性和选择性，但至今还没有理想的多巴胺D4受体体内显像剂，这可能除了脑内环境的复杂性、对多巴胺D4受体及其他受体认识不够全面外，还与脑中D4受体密度较低、放射性配基缺乏足够的结合力和选择性、非特异性结合的本底较高、放射性配基在体内的快速代谢、分解等因素有关。显像剂脂溶性高，虽可顺利通过血脑屏障，有较高的脑摄取，但会造成非特异性结合过高；脂溶性较低则配基不能很好地通过血脑屏障，以致进脑量太少而不能使目标受体充分饱和。放射性配基在体内的快速代谢、分解及产生其他放射性代谢产物，它们也有可能通过血脑屏障被脑摄取，对脑中显像数据的采集造成干扰。

    因此，克服上述影响特异性结合的因素，发展合适的多巴胺D4受体显像剂，直接进行脑中多巴胺D4受体的测定仍需不断探索。目前，对于［18F］、［11C］、［123I］、［3H］标记的D4受体显像剂的研究还很不充分，特别是用［18F］标记的、能够用于PET显像的D4受体显像剂的研究还刚刚起步。随着越来越多的多巴胺D4受体拮抗剂的发现，对它们的筛选、标记可望得到具有高亲和力的多巴胺D4受体选择性显像剂，特异性多巴胺D4受体显像剂的发现以及图像融合技术和同机图像融合技术的发展将促进D4受体显像研究的发展和对精神分裂症等相关疾病的研究。

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作者单位：湖南湘潭，湖南工程学院化学化工系 湖南湘潭，湖南工程学院医院 上海，中国科学院上海应用物理研究所放射性药物研究中心