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【Abstract】 Objective To report the renal pathology features of a female with Fabry’disease.Methods A37-year-old women presented with persistent proteinuria for wich renal biopywas performed.The specimen was obˉserved by Electron microscopy.Results Ultrastructural study of the renal biopsy demonstrated scattered epithelial cells within the glomeruli containing numerous laminated bodies.They are round and composed of concentric whorls of dense layers.The diameter is about0.5～3μm.The periodicity of the membrane structure of the lamellated bodies is estinated to be4～5nm.Conclusion the pathological findings of this case confirmed the existence of Fabry’s disˉease.The author also discussed the diagnosis of Fabry’s disease and reviewed the literatures reported in china.
Key words Fabry’s disease renal biopy electron microscopy
Fabry病又名Anderson-Fabry病。此病是X染色体连锁隐性遗传性疾病。由于α-半乳糖苷酶A的部分或全部缺乏，导致神经酰胺三己糖苷（globotriaosylceramide，Gb3）在组织和器官中进行性堆积，引发心、肾、眼、脑、皮肤等多器官损害。以往以男性患者多见。我室遇到1例以肾损害为主要表现的女性Fabry患者，其肾活检样品经电镜观察，现报道如下。
1 资料和方法
患者，女，37岁。因反复水肿9年于2002年10月入院。患者9年前于妊娠后4个月时出现双下肢及眼睑水肿，一度出现血压升高。经查尿蛋白（+++），血尿（++），于当地医院就诊，诊断考虑“妊高征”而终止妊娠。但分娩后3个月仍有水肿、蛋白尿及血尿。当地医院予激素治疗无好转。后于深圳市二院就诊，考虑“慢性肾炎”。经治疗后尿蛋白及血尿正常。后多次复查尿常规正常。2001年时，因劳累后再次出现双下肢及眼睑水肿。1天之中水肿无变化，血压不高。查尿蛋白（+++），血尿（+），RBC3～5个/HP，白蛋白30.5g/L。诊断考虑“肾病综合征”，予强的松60mg/d治疗。5天后水肿消退。半个月后尿常规示蛋白阴性。之后激素逐渐减量。至2002年4月份，复查尿常规正常，后停药。4个月后，症状再次出现。查尿常规示尿蛋白（+++），血尿（+++）。予以激素治疗。查ENA全套:抗Sm（+），抗SSA（+），抗SSB（+），抗SSA（+）。 为进一步诊治行肾活检。其标本送至我室检查，经2.5%戊二醛和2%多聚甲醛的前固定液固定，1%锇酸后固定，梯度酒精脱水，Epon812包埋，超薄切片在Philips CM10电镜下观察。
2 结果
电镜下共可见到3个肾小球。其毛细血管衅均开放，在肾小球脏层上皮细胞胞浆中可见到大量堆积的致密嗜锇板层小体，髓鞘样结构，卵圆形（图1）。此板层小体呈“洋葱皮”状，外有包膜，直径大小约为0.5～3um。有的具有电子致密的核心。在高倍镜下，可见到此板层小体平行排列的致密膜层结构。每层膜的间隔周期约为5nm（图2）。此板层小体多出现在脏层上皮细胞，严重的几乎已充满胞浆，其它种细胞中则较少看到此种板层小体。
图1 大量板层小体（↑）在肾小球脏层上皮细胞中堆积。GBm:肾小球基底膜（Bar=1um）
图2 对一个板层小体放大，显示其明暗带间隔（↑）为4～5nm。（Bar=100nm） 3个肾小球都有不同程度的系膜增生和足突融合现象，有1个已节段性硬化。
在肾小管上皮细胞，管腔肾间质细胞中，也发现了类似结构的包涵体，但数量较少，包涵体体积较小。肾小管管腔中也有同样发现。同时，我们观察到部分肾小管基膜已疏松分层。
3 讨论
Fabry病是X性连锁遗传性疾病。由于染色体缺陷，使细胞溶酶体中α-半乳糖苷酶A部份或全部缺乏，致使神经酰胺三己糖苷（globotriaosylceramide，Gb3）在细胞溶酶体中蓄积。临床多表现为血管角质瘤、肢体阵痛、视物模糊、头痛、头晕等。张巍 ［1］ 报道了2例男性Fabry病患者在几乎所有的毛细血管内皮细胞和周细胞以及小动脉、小静脉的平滑肌细胞内，都存在数量不等的致密嗜锇髓样小体。多位学者 ［2～5］ 在Fabry病患者的肾小球脏层上皮细胞、内皮细胞、壁层上皮细胞、部分肾小管上皮细胞都观察到大量的板层小体聚积，并在尿沉查细胞中找到类似组织中的含脂质的包涵体。其中，Alroy ［3］ 和郑晓刚 ［5］ 都测量了板层小体的膜层间隔周期约为5nm。这与我们观察到的完全一致。
以往的文献多认为此病患者中男性多见，并且临床症状较重。女性Fabry病携带者无症状或症状较轻。但近来，Guffon ［6］ 调查了11例女性Fabry患者，发现其临床症状并不象以往认为的轻微。在女性Fabry病患者中也出现肢体痛、头晕、忧郁、发热等多种症状。11例调查对象中有8人出现不同程度的肾功能不全，其中1例还行肾移植手术。国内的文献 ［1，2，5，7，8］ 已报道了6例临床Fabry病，包括本例共7例。其中4例为男性，3例女性。在这些国内病例中，男性患者普遍发病早，平均发病年龄为13岁。女性患者发病较迟，都在成年以后，平均发病年龄为31岁。同时，3例女性患者都是以肾损害为主要表现，在临床出现蛋白尿行肾活检而被发现的。似乎女性Fabry患者更易出现肾损害。Alroy ［3］ 认为Gb3在血管内皮细胞和肾小球脏层上皮细胞中的沉积都可能是导致肾损伤的机制，致使肾小球系膜增生、基底膜塌陷、肾小管萎缩、间质纤维化等。
对于本病的诊断主要靠家族史、血液酶学检查及特征 性病理组织学检查。Guffon ［5］ 报道了11例Fabry病女患者的α-半乳糖苷酶A活性为正常值的4%～50%。但是由于Fabry病的临床表现复杂多样，就诊原因各异，临床上有可能忽视了家族史及酶学检查。因此，常规的组织病理学检查在Fabry病的诊断中尤为重要。
可是，由于在光镜石蜡切片中，Gb3被二甲苯抽提。光镜下只能看到肾小球脏层上皮细胞的肿胀和空泡化，无法做出特异性诊断。而电镜标本在处理中，锇酸能对Gb3很好地结合固定和保存。电镜下可清晰的见到上皮细胞中大量的髓鞘样小体，或板层小体。高倍镜下显示其结构明暗交替，间隔约5nm，被认为是贮存的Gb3。这是该病的特征性病变。脏层上皮细胞受累最为严重。另外，虽然其它的溶酶体贮积病，也可能在溶酶体中出现髓鞘样小体，但其致密层没有明暗带相间的超微结构特征。
Fabry病非常罕见。本室在五千余例肾穿刺活检中仅发现1例。本病目前仍无特效的疗法，主要是对症治疗，如采取降压、降脂等措施，近年研究的α-半乳糖苷酶替代疗法，可能对部分病例有效。
参考文献
1 张巍，袁云.Fabry病二例患者的血管病变.中华神经科杂志，2003，36（1）:48-50.
2 陈惠萍，曾彩虹，朱茂艳.Fabry病.肾脏病与透析肾移植杂志，1997，6（3）:285-287.
3 Alroy Joseph，Sabnis Sharda，et al.Renal pathology in Fabry Disease.J Am society of nephrology，2002，13（6）:134-138.
4 King don E J，Holt.S G，Burns A.Renal involvement in an Anderˉson—Fabry heterozygote.Postgraduate Medlcol J，2002，10（926）:759-762.
5 郑晓刚，周晓军.Fabry氏病肾活检的电镜诊断.电子显微学报，1995，5:332-335.
6 Guffon N.Clinical presentation in female patients with Fabry disease.J Med Genet，2003，40（4）:38-41.
7 白云凯.以肾损害为主要表现的Fabry病1例.中华肾脏病杂志，2000，16（1）:6.
8 王质刚，邹万忠.Fabry病及文献复习.中华肾脏病杂志，1999，15（6）:395.
作者单位:510080广州中山大学中山医学院电镜室