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【摘要】 目的 熟悉临床对纳洛酮用于急重症治疗的研究经验，为纳洛酮在临床急重症中的治疗应用提供参考。方法 收集文献中该药有关急重症治疗的临床研究资料。结果 发现国内外在纳洛酮应用于急重症治疗的临床研究中取得了许多日益成熟的认识，并得到了临床实践的验证。结论 纳洛酮是一种在多临床学科急重症治疗中应用广、疗效好、副作用少、应用安全的药物。
【关键词】 纳洛酮；急重症；研究；认识；治疗
纳洛酮（naloxone）是一种人工合成的非特异性阿片受体拮抗剂［1］。它能有效地阻断脑损伤后内源性阿片肽含量异常升高所造成的脑损害，拮抗β-内啡肽、脑啡肽和强啡肽所致的继发性病理损害过程［2］。并有阻止钙内流和抗氧化作用，清除自由基，减轻脑水肿和增加脑血流，逆转由阿片介导的缺血后细胞代谢抑制及明显的中枢兴奋与催醒作用。随着临床对纳洛酮药理作用研究的不断深入，纳洛酮在急重症的治疗中应用日益广泛。
1 纳洛酮对急性脑血管病昏迷患者血浆β-内啡肽动态变化的影响
β-内啡肽（内源性吗啡样物质）是一种强烈的阿片受体激动剂，在应激状态下下丘脑释放因子促使垂体前叶大量释放β-内啡肽（β-EP），血中β-EP水平明显升高，其与受体结合后可明显抑制中枢和周围神经递质的释放和神经元电生理活性，加重神志障碍和中枢神经系统紊乱，甚至死亡［3］。纳洛酮能迅速通过血脑屏障，其结构类似吗啡，在体内与吗啡竞争同一受体，但无吗啡样作用，能逆转内源性阿片肽物质所激发的损害，提高脑灌注压，改善血流，有氧氧化增加，尤其适用于有意识改变者。庄伟端等［4］将45例急性脑血管病昏迷患者随机分为2组。对照组给予常规治疗，治疗组另加纳洛酮1.6mg入生理盐水100ml iv gtt，bid，疗程10天。采用G-PCS评定疗效并检测血浆β-EP不同时间的含量变化。结果：治疗组治疗后3～10天血浆β-EP水平明显低于治疗前（P＜0.01），与对照组比较差异有非常显著性（P＜0.01）。治疗组在各个时点上G-PCS平均分数均高于对照组（P＜0.01或P＜0.05），24h内治疗组死亡1例，对照组死亡5例，2组间差异有显著性（P＜0.05）。结果提示纳洛酮通过降低血浆β-EP水平，对急性脑血管病昏迷有催醒作用，且用药时间越早越好。
2 纳洛酮对缺氧心室肌细胞早期凋亡的影响
凋亡是心肌缺血/再灌注损伤前数小时内心肌细胞死亡的主要表现形式［5］。因此，进行有效的药物干预治疗，抑制早期细胞凋亡以预防再灌注损伤似乎是一个很不错的治疗策略。秦宇红等［6］将乳兔心室肌细胞培养传一代后分成3组；正常对照组（正常组）、单纯缺氧/复氧组（缺氧组）、缺氧/复氧加纳洛酮组（用药组），以常流式细胞仪检测缺氧/复氧后的细胞凋亡。结果：缺氧2h/复氧4h，缺氧组的凋亡比率较正常组明显增高（P＜0.01），较用药组也明显增高（P＜0.01）。缺氧组凋亡细胞所占比率明显多于坏死比率（9.88±0.98 vs 5.10±0.29，P＜0.05）。结果提示缺氧/复氧可诱导家兔心室肌细胞早期凋亡，且缺氧/复氧所至心室肌细胞早期凋亡是心室肌细胞早期凋亡最主要的表现形式；应用纳洛酮干预治疗可明显降低早期凋亡的发生，对心肌细胞缺氧/复氧早期损伤所致的细胞凋亡有保护作用。
3 纳洛酮对肝性脑病的影响
有研究证明，肝性脑病时中枢神经系统中内源性苯二氮（BZ）和γ-氨基丁酸（GABA）递质增加以及GABA神经元活性增高，可能是诱发肝性脑病的主要原因之一。盐酸纳洛酮有明显的防治肝性脑病作用［7］。刘建生等［8］将肝性脑病76例随机分为3组，A组基础治疗+5%葡萄糖250ml+纳洛酮4mg，每12h 1次静滴，至患者完全清醒后纳洛酮剂量减半维持3天；B组基础治疗+纳洛酮2mg入5%葡萄糖250ml静滴；C组（对照组）基础治疗+常规治疗，qd，3组疗程相同。治疗前后测定外周血BZ和血氨含量，并观察纳洛酮对肝性脑病转归影响，包括神志清醒时间和数字连接试验（NCT）及数字符号试验（DS）。结果：肝性脑病血清BZ含量明显增加，且与肝性脑病程度有关。治疗后BZ含量下降和清醒时间明显优于对照组，并明显改变NCT和DS结果，与C组相比差异有非常显著性（P＜0.01）。上述结果在A、B组间亦具统计学意义，说明纳洛酮剂量与肝性脑病转归有关。结果表明纳洛酮对肝性脑病疗效确切。尤其是大剂量对3～4级肝性脑病和中剂量对1～2级肝性脑病的治疗更为安全、有效。
4 纳洛酮对重型颅脑损伤后应激性溃疡的影响
应激性溃疡是重型颅脑损伤后的严重并发症，显著影响患者的预后。纳洛酮为阿片受体特异性拮抗剂，能竞争性拮抗应激状态下产生的大量的β-EP，在使β-EP分泌减少的同时，ACTH分泌及由其介导的胃酸、胃蛋白酶分泌均减少，胃黏液分泌增加，从而在应激性溃疡发生的始动环节发生作用并有效地防止了应激性溃疡的发生［9］。周艳宏报道［10］，将80例重型颅脑损伤患者随机分为2组，均进行常规治疗。治疗组加用纳洛酮，最初0.3mg/(kg·d)，用生理盐水稀释至500ml后24h持续输注，3天后减为4.8mg/d，12d后停药；对照组加用奥美拉唑40mg/d，加入生理盐水100ml中缓慢静滴，时间不少于20min，使用15天。全部患者保留胃管，于治疗前及以后每日早晨抽取胃液行潜血试验和大便潜血试验。胃液潜血试验连续7天阴性后改为3天1次。结果：治疗组和对照组发生应激性溃疡分别为5例和7例(P＜0.05)，2组间差异无显著性。结果表明纳洛酮能有效预防重型颅脑损伤后应激性溃疡的发生，其疗效同使用奥美拉唑相比无显著差异。
5 纳洛酮对重症颅脑损伤患者脑氧摄取率的影响
重症颅脑损伤后，由于早期的脑血流量减少而缺氧和随后发生的脑微循环障碍导致细胞摄取、氧利用障碍［11，12］。脑氧摄取率（CEO2）的监测与颅脑其他监测方法相比更能准确地反映脑循环状态［11］。李洪等［13］根据颅脑损伤后患者GCS评分，选重症患者50例随机分成纳洛酮治疗组（纳洛酮组，n=25）和对照组（n=25），2组患者均于伤后当天经颈静脉球部及股动脉同步取血样进行血气分析，计算脑氧摄取率。结果：（1）在伤后1～7天内，纳洛酮组CEO2水平比对照组高34.8%(P＜0.05)，但2组CEO2的变化趋势大致相同。（2）2组死亡患者，CEO2相比差异无显著性（P＞0.05）。结果提示纳洛酮通过改善脑微循环状态和减轻脑细胞损伤，提高颅脑损伤患者的CEO2。重症颅脑损伤无循环功能衰竭时，纳洛酮可作为一种较为理想的脑保护剂。
6 纳洛酮对酒精性脂肪肝的影响
乙醇中毒可促使脑内源性阿片样物质释放增多，导致中枢神经及其他重要器官的功能损害，纳洛酮能通过其特异性地阻断脑内阿片受体及降低β-EP含量的机制来发挥急性乙醇中毒的治疗作用［14］。冯志强等［15］将wistar雄性大鼠72只随机平分8组。第1组为脂肪肝模型组，第2～7组为治疗组，第8组为空白对照组。方法：1～7组按15ml/kg给予52%酒精灌胃，qd。灌胃后1h，第1组按5ml/kg给生理盐水；第2、3组分别按0.016mg/kg、0.08mg/kg给予纳洛酮；第4、5组各按10mg/kg、30mg/kg给予必需磷脂；第6组为0.016mg/kg纳洛酮+10mg/kg必需磷脂，第7组为0.08mg/kg纳洛酮+30mg/kg必需磷脂，以上药物均空腹注射。第8组为对照组。第4周末所有大鼠做病理学检查。结果：（1）病理组织学：4周后，第1组出现典型脂肪肝病变；第2和第4组出现轻度脂肪肝；第3和第5组出现轻微脂肪沉积；第6和第7组肝小叶结构清晰，肝细胞排列整齐；第8组为正常肝组织。（2）检测结果：第1组与第2～8组比较，血清、肝匀浆、超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PX）、肝匀浆ATP酶活性差异均有显著性（P＜0.05）。第2组与第3组、第4组与第5组间上述指标差异亦有显著性(P＜0.05)。第6、7组与第2～5组相比均差异有显著性（P＜0.05）。结果显示：（1）酒精能明显诱导肝脏脂质过氧化损伤，抑制SOD、GSH-PX、肝ATP酶活性，使MDA含量增加，这些变化是酒精性脂肪肝（AFL）形成的基础。（2）纳洛酮对AFL的防治作用：酗酒时，血浆中β-内啡肽明显升高。纳洛酮能有效清除氧自由基，减轻脂质过氧化损伤，提高ATP酶活性，增加肝脏的能量供应，有效清除各种有害物质在肝脏的蓄积，从而防止AFL的形成，且其疗效随剂量增加而加强。同时提示纳洛酮、必需磷脂合用能防治AFC形成并有治疗AFL的作用。
7 结语
纳洛酮是一种在多学科临床急重症治疗中用途广、疗效好、几无不良反应、有极大应用价值的药物，已得到广大同仁的共识。但随着经济全球化和人口老龄化的发展趋势，及环境、人类本身的不良习惯等因素的影响；急重症的发生有呈逐年上升的趋势。因此，对急重症的防治显得尤为重要。迫切需要学者及社会在急重症的防治研究及药物的研发上作出更大的努力，以挽救急重症患者的生命和健康，减轻患者家庭和社会的负担。
【参考文献】
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11 Bouma CJ，Muizelaar JP，Choi SC，et al，Ceraebral circulation and metabolism after severe traumatic brain injury：the elusive role of ischemia.Neurosurg，1991，75：685.
12 Zane CJ，Khana R，Martin N，et al.Pattem of cerebral blood flow and transcranial doppler ultrasound velocities following head injury.Neurosurg，1992，76：A399.
13 李洪，孙东明.纳洛酮对重症颅脑损伤患者脑氧摄取率的影响.中国急救医学，2003，23（10）：721-722.
14 刘东玲，刘炳业.盐酸钠洛酮治疗急性乙醇中毒疗效观察.中华实用中西药学杂志，1999，1：455.
15 冯志强，沈志祥.纳洛酮和必需磷脂防治酒精性脂肪肝的实验研究.中华消化杂志，2003，23（12）：752-753.
作者单位： 437300 湖北赤壁，赤壁市人民医院
(编辑：若木)