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【摘要】 沙利度胺是20世纪50年代由德国开发应用的药物。由于出现严重不良反应（致海豹肢畸形儿）而受到限制使用，后来经过医药学专家的研究发现其具有免疫抑制和免疫调节作用，特别是在控制瘤型麻风反应症有较好的治疗作用，亦有较好的抗炎和抗风湿作用，对骨髓瘤亦有较好的治疗作用。但要做好沙利度胺的不良反应监测，预防沙利度胺的严重不良反应的发生，确保临床用药安全。
【关键词】 沙利度胺；治疗作用；不良反应
沙利度胺（反应停、酞胺哌啶酮）是一个众所周知、而又令人心惊胆战、后怕无穷的药物，该药20世纪50年代最先在德国上市，作为镇静剂和止痛剂，主要用于治疗妊娠恶心、呕吐，因其疗效显著，不良反应轻且少，而迅速在全球广泛使用。但是在短短的几年里，全球发生了以往极其罕见的上万例海豹肢畸形儿，调查研究发现，导致这些畸形儿的罪魁祸首就是当时风靡全球的沙利度胺。刹时，沙利度胺由宠儿变成了弃儿，全球几乎禁用沙利度胺。然而，科学家并未全盘否定沙利度胺，继续对它进行深入研究，特别是在免疫、抗炎、抗血管生成的药理和一些疑难病症上的临床治疗研究中取得了令人欣喜和鼓舞的结果，从而使人们对沙利度胺又有了新的认识。在临床应用效果方面也得到了较好的评价，但还是要认真监测其不良反应，以便保证患者的用药安全。下面介绍沙利度胺在临床的药物作用、治疗应用研究、临床不良反应等方面的进展。
1 药理作用
1.1 免疫调节作用 Moreaira等在鼠静注脂多糖30mg后，测定TNF-α、IL-1、IL-6和IL-10细胞因子，这些细胞因子的水平明显升高，而在注射脂多糖前，给予沙利度胺20mg/kg，TNF-α的合成可以减少93%，TNF-α mRNA的合成可以减少70%，IL-6的水平降低50%，使用沙利度胺后脂多糖的半数致死量也明显提高。沙利度胺抑制TNF-α合成的作用依细胞类型和诱导剂的不同，结果也有差异。有人用环孢素A与沙利度胺进行比较，测定两者对T淋巴细胞的两种亚型TH1和TH2的作用，发现沙利度胺能够诱发并增强IL-4和IL-5的合成，抑制植物凝集素刺激人外周血单核细胞合成IFN-γ，降低TNF-α、IL-6和IL-10 mRAN的水平，而对IL-12和IFN-γ mRAN水平无影响。此外，沙利度胺还可以激活T淋巴细胞产生IL-2，促进T淋巴细胞增殖。
1.2 抑制肿瘤细胞生长作用 骨髓瘤患者的骨髓中，可见血管增生，产生骨髓心血管化，近几年的研究发现，沙利度胺能够抑制兔角膜中碱性成纤维细胞产生因子的表达，进而减少兔角膜血管的生成，具有搞血管新生作用，因此，它有抗肿瘤和抗增殖的作用。此外，沙利度胺还可以通过其代谢产物抑制肿瘤细胞与ConA覆盖的聚乙烯微粒的附着，且这种抑制肿瘤细胞与底物附着能力对细胞并无毒性作用。
1.3 对大鼠急性肝功能衰竭的保护作用 肿瘤坏死因子（TNF-α）是由单核巨噬细胞所分泌的一种细胞因子，肝病患者TNF-α的表达水平升高，与肝坏死的程度密切有关，刘树人等用急性肝功能衰竭的大鼠模型，灌胃给予沙利度胺，观察其对大鼠死亡率、细胞因子、转氨酶、肝组织病理学和单个核细胞肿瘤坏死因子mRN A表达的影响，结果大鼠的病死率沙利度胺组（40%）明显比模型组（72.0%）低，其中TNF-α、转氨酶的水平也明显低于模型组，对其他细胞因子也有抑制作用。
1.4 对炎症的作用 沙利度胺对鼠关节炎模型（类风湿性关节炎）可减轻其关节炎症状，呈剂量依赖性，这种作用与降低TNF-α和血管内皮生长的水平有关。实验证明沙利度胺可使急性败血症鼠模型的TNF-α的含量降低而减轻其炎症反应并使动物的存活率由19%提高到53%。
2 临床应用研究
2.1 治疗麻风性结节红斑 以色列皮肤病学沙利度胺作为镇静药给麻风性结节红斑病人使用，症状迅速改善。以后许多例麻风性结节红斑病人使用反应均获得很好的治疗效果，最近美国和英国批准本品用于治疗严重性或复发性麻风性结节病的皮肤症状［1］。
2.2 治疗皮肤性血管红斑狼疮 国外多位学者报道沙利度胺对传统治疗无效的狼疮皮肤病变，可以获得满意的疗效。另一组研究结果称，沙利度胺用于对糖皮质激素治疗无效的皮肤性红斑狼疮者，结果在90%（18/20）完成研究的病人中出现完全缓解，另2例出现部分缓解，沙利度胺有替代激素的作用。
2.3 治疗重症肝炎 用沙利度胺治疗11例重症肝炎，并且对外周血中单个核细胞分离，体外培养，观察沙利度胺对单个核细胞TNF-α和其他细胞因子的影响，结果表明沙利度胺可以抑制单个核细胞TNF-α和其他细胞因子的产生，这些因子共同参与肝细胞的损害，其水平与肝损害的程度密切相关。结果显示，沙利度胺通过抑制上述有害因子的产生，而在治疗重症肝炎中有积极的意义。
2.4 治疗复发性口疮病 复发性口疮是最常见的口腔黏膜病，以往治疗方法极少有满意的根治效果，姜军松等报道了采用双盲法研究用反应停、己酮可可碱治疗复发性口疮患者，结果完全缓解，对照组仅有6.0%完全缓解，各研究组的治疗结果以反应停联合己酮可可碱组疗效最佳。国外还有许多人报道用反应停治疗复发性口腔、生殖器溃疡获得了良好效果。
2.5 治疗风湿病 国外学者报道，用反应停治疗7例多种抗炎药和免疫抑制无效的类风湿性病患者，结果多数在数周内缓解，剂量在400～600mg/d，所有病人的血沉和类风湿因子滴度都正常化或明显下降，其中1例的类风湿结节在12周时消失。有人用反应停和甲氨蝶呤联合治疗7例难治性类风湿病人，5例坚持治疗者中，4例在3～9个月关节压痛改善和关节肿胀减轻。
2.6 治疗肿瘤 复发性骨髓瘤是一种难治性顽症，此病传统化疗5年存活率较低（29.0%）。国外有人用沙利度胺治疗84例顽固性多发性骨髓瘤，治疗评估以血清骨髓瘤蛋白和尿中琼斯蛋白的比基线降低值为依据，结果有效率32.0%。目前用沙利度胺治疗骨髓的研究越来越多，均获得了较好的效果，这主要是由于其抗血管生成的作用所致。沙利度胺在杀伤肿瘤细胞时，绝不像放、化疗那样同时杀伤正常的细胞，这是最大的特点和优点。
2.7 其他研究 沙利度胺除了上述的临床治疗作用外，还有人用其治疗HIV感染、坏疽性脓皮病、结节病、皮肤扁平苔藓、难治性溃疡性结肠炎等，均获得较好的效果，但病例数较少，仍需扩大研究范围，进一步确定疗效。
3 不良反应
沙利度胺除了致畸作用外，在研究中观察到的常见不良反应有：轻、中度便秘、疲劳、嗜睡、各种周围神经病变、直立性低血压，部分病人可发生红疹、水肿、甲状腺功能不足和中性白细胞减少。其中，致畸作用是其最大的危害，因此应慎重选用沙利度胺，对孕妇应禁用，对育龄孕妇最好不用，非用不可时，用药前应检查是否怀孕，使用中要绝对避免怀孕，对病人要做好有关沙利度胺安全性的宣传和指导工作，做好沙利度胺的不良反应监测工作。既要绝对保证用药安全，又要使病人消除顾虑放心地使用沙利度胺，做到安全高效使用沙利度胺。
沙利度胺的研究展示了它美好前景，它在多种疑难重症治疗中起着无与伦比的作用，相信在今后的研究，将会使它的治疗效果更加确切、机制更加清楚，会给更多的无望患者带来希望。如果通过改变其结构，克服其严重的致畸作用，提高其疗效，它将会发挥更大的作用。随着临床应用的改变及其研究的进展，沙利度胺会重新得到临床的认可。
【参考文献】
1 陈新谦，金有豫，汤光.新编药物学，第15版.北京：人民卫生出版社，2004，122.
作者单位： 528300 广东佛山，佛山市顺德区第一人民医院药剂科
(编辑：余 强)