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【摘要】 目的 观察来得时与瑞格列奈合用治疗2型糖尿病,并与54例单纯应用瑞格列奈的病人进行了比较。方法 选择118例符合WHO诊断标准的2型糖尿病病人,分别应用来得时与瑞格列奈合用治疗或单纯应用瑞格列奈治疗3个月,观察血糖、HbA1c、空腹及餐后2h血浆胰岛素。结果 来得时与瑞格列奈合用治疗组与单纯应用瑞格列奈治疗组在治疗后4、8、12周血糖均较治疗前有明显下降（P<0.05）,而两组间早餐前血糖差异有显著性（P<0.05），早午晚餐后2h血糖差异无显著性（P>0.05）。两组患者治疗后HbA1c较治疗前均有明显下降（P<0.05），而两组间下降水平有明显差异（P<0.05）。两组患者治疗后空腹及餐后2h血浆胰岛素较治疗前均有明显上升（P<0.01），两组间无明显差异（P>0.05）。结论 来得时与瑞格列奈合用，可更好地模拟生理性胰岛素早期分泌，有效降低血糖，使血糖平稳，从而达到良好的整体代谢控制，不会加速胰岛β-细胞的功能耗竭，避免引发高胰岛素血症及由此产生的胰岛素抵抗，且极少发生低血糖反应，临床应用安全有效。
【关键词】 来得时； 瑞格列奈； 血浆胰岛素； 血糖 HbA1c
来得时是长效胰岛素，现可应用注射笔注射，临床常用于模拟基础胰岛素分泌，其效果稳定，疗效可长达24h以上，无明显峰值，低血糖的发病率明显低于其他种类胰岛素，但对于餐后血糖的控制不佳，是一大缺点，临床很少单独应用［1］。瑞格列奈作为一种非磺脲类促泌剂是第一个被FDA批准的快速胰岛素分泌剂，其对餐后血糖控制较好，副作用小，但血糖不稳定，尤其是夜间及空腹血糖的控制不理想［2］。我们针对这两种降糖药的利弊，联合应用来得时与瑞格列奈治疗2型糖尿病病人共64例并进行了临床观察，并与54例单纯应用瑞格列奈的病人进行了比较。
1 对象与方法
1.1 对象 来得时与瑞格列奈合用治疗组（以下称A组）64例，男33例，女31例，平均年龄（52.7±7.9）岁，瑞格列奈治疗组（以下称B组）54例，男29例，女25例，平均年龄（52.1±8.3）岁。全部118例病人均符合WHO诊断标准的2型糖尿病，病程<2年，无明显糖尿病并发症和重要脏器病变，并排除其他可影响药物疗效观察的疾患及药物，所有病人未用过胰岛素治疗，少数病人用过磺脲类药物疗程不超过半年。
1．2 方法 治疗期间停用所有其他降糖药并接受规律糖尿病饮食及运动治疗。A组初始剂量为来得时4u，晚餐前30min皮下注射，瑞格列奈0.5mg，三餐前20min口服；B组初始剂量为瑞格列奈0.5mg，三餐前20min口服。按初始剂量治疗1周后血糖控制不满意（空腹血糖≥7.8mmol/L或餐后2h血糖≥11.1mmol/L）则按如下方法更改：A组如空腹血糖高则增加来得时用量，如餐后2h血糖高则增加瑞格列奈剂量。来得时剂量每次增加2～4u，瑞格列奈每次增加0.5mg。B组空腹血糖及晚餐后2h血糖高则增加晚餐瑞格列奈用量，早餐后2h血糖及午餐后2h血糖高则增加早午餐前瑞格列奈用量，每次增加剂量0.5mg。如治疗过程中发生低血糖，则据低血糖发生时间减少相关药物剂量。所有病人每7天监测三餐前、三餐后2h及晚10点血糖，于治疗前及治疗12周后测定HbA1c、空腹及餐后2h血浆胰岛素。
2 结果
2．1 治疗前后血糖的变化 A组与B组在治疗后4、8、12周血糖均较治疗前有明显下降（P<0.05）,而两组间早餐前血糖差异有显著性（P<0.05），早午晚餐后2h血糖无明显差异（P>0.05）。详见表1。
2．2 治疗前后HbA1c的变化 两组患者治疗后HbA1c较治疗前均有明显下降（P<0.05），而两组间下降水平有明显差异（P<0.05）。详见表2。
2．3 治疗前后血浆胰岛素的变化 两组患者治疗后空腹及餐后2h血浆胰岛素较治疗前均有明显上升（P<0.01），两组间无明显差异（P>0.05）。详见表3。
2．4 药物不良反应观察 A组不良反应主要为胃肠道症状，共4例，均较轻微，不影响继续治疗；未出现低血糖反应。B组出现低血糖反应3例，较轻，自行进食后缓解：胃肠道反应共4例，均较轻微，不影响继续治疗。表1 A组与B组治疗前后血糖结果 注：治疗后4、8、12周血糖均较治疗前有明显下降（P<0.05）,而两组间早餐前血糖有明显差异（P<0.05），早午晚餐后2h血糖无明显差异（P>0.05）。 表2 A组与B组治疗前后血HbA1c结果注：治疗后HbA1c较治疗前均有明显下降（P<0.05），而两组间下降水平无明显差异（P>0.05）。表3 A组与B组治疗前后血浆胰岛素结果 注：治疗后空腹及餐后2h血浆胰岛素较治疗前均有明显上升（P<0.01），两组间无明显差异（P>0.05）。
3 讨论［3～7］
在2型糖尿病病人中往往存在着进餐后胰岛素每一时相分泌减少，高峰延迟，部分患者峰值显著降低，因而血糖得不到有效控制并由此引发糖尿病并发症。胰岛素是目前国际上治疗糖尿病的首选药物，但因其无口服制剂，故病人用药顺从性差。来得时每日仅应用一次，病人的顺从性好，能较好地模拟基础胰岛素的分泌，但对餐后血糖的控制不利。而瑞格列奈能较好刺激胰岛细胞分泌胰岛素，恢复胰岛素第一时相的分泌，但因其作用时间短，基础胰岛素分泌不足，造成血糖的波动，尤其是空腹血糖的不稳定。两种药物联合应用，取长补短，能够较好地控制病人的血糖，避免并发症的发生。传统的胰岛素治疗方案为三餐前注射短效胰岛素，睡前注射中效胰岛素，注射次数多，病人的痛苦大，如联合应用磺脲类降糖药物，磺脲类药物有促进胰岛细胞凋亡的作用。而瑞格列奈是第一个用于治疗糖尿病的苯甲酸衍生物，其作机制与磺脲类药物相似，通过阻断胰岛β-细胞上对ATP敏感的钾通道，引起钙通道的开放，Ca2+内流，使胞浆内Ca2+浓度升高从而刺激胰岛素分泌，降低餐后血糖。本文资料证实来得时与瑞格列奈合用可有效控制2型糖尿病病人的空腹及三餐后2h血糖及HbA1c水平，疗效明显优于单纯应用瑞格列奈控制血糖。
瑞格列奈在胰岛β-细胞膜上另有其具有高亲和力的结合位点，结合与解离快速灵活，促使钾通道迅速去极化与复极化，因而刺激胰岛素释放快速而短暂，有助于恢复胰岛素的早期分泌相，避免了持续刺激引起的慢性高胰岛素血症及过度刺激：同时它不抑制β-细胞内胰岛素生物合成，也不直接刺激β-细胞胰岛素胞分泌作用，避免了胰β-细胞胰岛素耗竭。
瑞格列奈主要在肝脏代谢，其代谢产物无降血糖活性，通过胆汁排泄，生物半衰期短，多次给药不引起药物蓄积，肝功能受损可使代谢速度减慢，但有资料报道慢性肝病所致的瑞格列奈血浓度的增高不会增加低血糖的发生率。瑞格列奈引起的胰岛素释放是葡萄糖依赖性的当葡萄糖浓度很低时，瑞格列奈对胰岛素释放的刺激作用也相应减少，可大降低低血糖的发生。
在联合应用来得时及瑞格列奈治疗2型糖尿病病人中瑞格列奈可有效恢复胰岛素早期分泌相，来得时可较好模拟基础胰岛素分泌，从而有效降低血糖，使血糖平稳，从而达到良好的整体代谢控制，不会加速胰岛素β-细胞的功能耗竭，避免引发高胰岛素血症及由此而产生的胰岛素抵抗，且极少发生低血糖反应，临床应用安全有效。
【参考文献】
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作者单位： 162100 黑龙江甘南，甘南县人民医院
(编辑：若 木)