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【摘要】 血小板配基能活化血小板上的糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa 受体，而GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂通过抑制配基与血小板结合，进而阻断血小板血栓的形成。辅助抗栓治疗与能否抑制GPⅡb/Ⅲa受体密切相关。依替巴肽是一种小分子七肽，具有高度选择性，在阻断受体后能迅速分解。临床研究中发现（IMPACI-Ⅱ和ESPRIT），在冠脉介入治疗（PCI）术后应用依替巴肽，能减少血栓并发症。PURSUIT研究表明，非ST段抬高的急性冠脉综合征病人，依替巴肽比安慰剂组显著减少了30天时主要终末点（死亡和非致命性心肌梗死）的发生率。对ST段抬高型心梗，依替巴肽还被当作纤溶药物和直接PCI的辅助药物进行研究。依替巴肽能够改善外周血流和组织灌注。目前正在进行的EARLY-ACS研究，评估了依替巴肽在非ST段抬高急性冠脉综合征（NSTE-ACS）等高危病人中的治疗效果，而EVA-AMI研究则要在直接PCI术后的病人中，与阿西单抗进行对比。本文针对近年来关于依替巴肽进行的主要临床研究做一简要回顾。
【关键词】 依替巴肽 糖蛋白Ⅱb Ⅲa 拮抗剂 临床研究
1 引言
在急性冠脉综合征和PCI术后血栓并发症的病理发生机制上，血小板聚集扮演了主要角色。动脉粥样硬化斑块破裂和血管受损，导致内皮下组织暴露于血液循环中的血小板，继之血小板活化,使糖蛋白Ⅱb/Ⅲa呈配基-受体结合状态。类似纤维蛋白原样的配基，在相邻的血小板之间，与糖蛋白Ⅱb/Ⅲa结合，从而导致血小板聚集和血栓形成。GPⅡb/Ⅲa受体是血小板血栓形成的最终共同路径，纤维蛋白原和其他粘合血小板的蛋白质都是通过它来发挥作用的，而GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂能有效阻断这一过程。
抗血小板治疗是非ST段抬高急性冠脉综合征和PCI术后治疗的基石。阿司匹林通过抑制环氧化酶，阻止血栓素A2的形成而抑制GPⅡb/Ⅲa的活化，减少血小板聚集。氯吡格雷和噻氯匹啶等噻吩并吡啶类药物，通过抑制二磷酸腺苷（ADP）与血小板上的受体结合，从而抑制ADP介导的GPⅡb/Ⅲa复合物活化，现在PCI术和ACS病人中，与阿司匹林联合使用。
肝素和直接凝血酶抑制剂等抗凝剂通过加速抗凝血酶的溶血过程或者直接抑制凝血的活化过程发挥作用。不过，肝素有活化血小板的作用，而直接凝血酶激活剂能抑制凝血酶介导的血小板活化。
由于血小板聚集的最终共同途径是GPⅡb/Ⅲa受体的活化与配基的结合，所以GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂现在成为研发抗栓治疗的新目标。
GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂包括依替巴肽、阿西单抗和替罗非班，它们能抑制血小板聚集，目前主要应用于PCI手术和ACS治疗。
以下内容将阐述依替巴肽的临床药理学和基础药理学，回顾有关依替巴肽的主要临床研究，并评估它在临床抗凝治疗中所扮演的角色。
2 药理学
依替巴肽是环状的七肽，有一条经过修饰的赖氨酸-甘氨酸-门冬氨酸的氨基酸链。它与结合到血小板GPⅡb/Ⅲa受体上的配基在基因顺序上相似。
不同的GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂在药理学上表现也不同。阿西单抗是一种非特异性的单克隆抗体Fab片段，它与受体紧密结合，在治疗停止后仍能缓慢地可逆性抑制血小板。替罗非班是小分子非肽类 GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂，具有快速、高选择性、可逆性阻断GPⅡb/Ⅲa受体等特点。
依替巴肽是小分子多肽（分子量800道尔顿，而阿西单抗则为47615道尔顿），它高度选择GPⅡb/Ⅲa受体，但亲和性相对低，并且与受体分离快速，所以在停止持续注射后，能早期恢复血小板功能（治疗停止后4h恢复正常的血小板聚集， 而阿西单抗需要72h）（Scarborough1999;Curran and Keating 2005）。
依替巴肽抑制血小板聚集呈剂量依赖性。依替巴肽的用药方法在PURSUIT研究中采用180μg/kg起始冲击剂量，继之以2μg/（kg·min）静注。寻找依替巴肽最佳剂量的问题出现在第一次离体研究的时候，由于当时使用了钙螯合物抗凝剂柠檬酸钠，导致对依替巴肽效果的估计过高（所谓的钙悖论）。因此，早期的一些依替巴肽研究，比如IMPACT和PURSUIT研究，都采用了较低的剂量，所以只获得最佳抗血小板效果的30%～50%。后来在PRIDE研究中证明，最有效的剂量是把这种血栓受体激动剂多肽的抗凝剂（TRAP），调整为双倍静脉推注 （2次180μg/kg ，10min内）和高浓度的静脉持续滴注［2ug/（kg·min）］（Gilchristet等，2001）。
由于在初次静脉推注1h，观察到依替巴肽的抑制血小板作用衰减，所以在ESPRIT研究中，在10min内进行了第二次静脉推注（ESPRIT研究者，2000）。 在采取2次静推剂量和2μg/（kg·min）静脉持续滴注后，90%以上的PCI病人，超过90%血小板聚集被抑制并能保持。
Kereiakes等提取了正在接受PCI术病人的血小板，在体外条件下比较了三种GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂-依替巴肽，阿西单抗或者替罗非班的区别（1999）。
观察到与其他两种药物相比，替罗非班治疗效果慢，抑制血小板功能的强度较弱。而阿西单抗在12h静脉滴注中，持续抑制血小板功能的效果不稳定。 这可能是因为与小分子的依替巴肽和替罗非班相比，阿西单抗的分子量较大，血小板与阿西单抗结合时的相对比例不同导致的（Kereiakes等,1999）。
健康志愿者体内的依替巴肽50%通过肾脏系统清除。PCI术后的病人，依替巴肽半衰期为2.7h；中到重度肾功能受损的病人体内，依替巴肽清除率不到正常肾功能的50%，而持续的血药浓度则是2倍。
3 临床研究
3.1 依替巴肽在PCI 术中病人的应用
3.1.1 IMPACT-Ⅱ研究 IMPACT-Ⅱ研究中选择择期、紧急、急诊PCI病人4010例。常规应用阿司匹林和肝素之外，应用安慰剂或者依替巴肽进行对照研究［135μg/kg静推，继之以0.5或0.75μg/（kg·min）静滴］（IMPACT-Ⅱ研究者，1997）。主要终末点是30天时总死亡率，心肌梗死发生率，或者急性血运重建术比率。30天时，安慰剂组主要终末点发生率11.4%，依替巴肽135/0.5组9.2%（P=0.06），依替巴肽135/0.75组9.9%（P=0.22）。进一步分析表明，依替巴肽135/0.5组显著减少了复合终末点的发生率（9.1%比11.6%，30天后，P=0.035）。尽管那时做出的剂量反应曲线还较低，仍获得了这样的结果。依替巴肽治疗组没有增加主要出血事件发生率。
3.1.2 ESPRIT研究 该研究评估了在非急诊冠状动脉支架植入术中，较高剂量的依替巴肽静脉推注（2次180μg/kg 10min内）和持续静脉滴注［2μg/（kg·min）］进行辅助治疗的效果和安全性。这项研究中依替巴肽的剂量是IMPACT-Ⅱ研究中的3～4倍。总共2064名病人入选。研究提前终止。与安慰剂组对比，依替巴肽组主要复合终点（48h内死亡率、心肌梗死率、急性血运重建术比率、急性血栓形成）显著减少（6.6%比10.5%，P=0.0015）（ESPRIT研究者，2000）。主要的出血事件发生率不高，但依替巴肽组比安慰剂组多（1.3%比0.4%，P=0.027）。
笔者的结论是，在冠脉支架介入治疗中，术前常规给予依替巴肽，能一定程度减少缺血并发症和急诊治疗比率（O’Shea等，2001） 。
3.1.3 PRICE研究 PRICE研究是一项随机对照研究，在选择性PCI术中对比依替巴肽与阿西单抗的经济花费和临床效果（PRICE研究者,2001）。依替巴肽在总住院费用和30天的医疗费用都要比阿西单抗低。而出院时和30天时的临床终末点（死亡、心梗、急性血运重建），两者未发现区别（5.1%比4.9%，P=0.84）。
3.1.4 ISAR-REACT在择期PCI术方面的研究 最近，ISAR-REACT的研究结果提示择期进行PCI术的病人，术前予负荷量的氯吡格雷600mg后，没有必要再给予GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂（Kastrati等，2004）。因此，行择期PCI术的病人，术前给予负荷量氯吡格雷≥600mg后，依替巴肽的应用价值值得怀疑和进一步研究。
3.1.5 小结 依替巴肽能有效减少择期PCI病人的缺血并发症。其效果与阿西单抗相当。不过与阿西单抗或者替罗非班的作用对比，目前还缺乏大规模前瞻性的随机试验研究。对于择期进行PCI的病人，在给予氯吡格雷负荷量（≥600mg）后，现在也没有足够的实验研究支持依替巴肽的治疗效果。
3.2 依替巴肽在非ST段抬高急性冠脉综合征病人的应用
3.2.1 PURSUIT研究 PURSUIT研究共录入10948例非ST段抬高的ACS病人（PURSUIT研究者，1998），与安慰剂组对比，依替巴肽组的主要终末点（30天内死亡或者心肌梗死）绝对减少1.5%（14.2%比15.7%，P=0.04）。依替巴肽组出血事件更常见，不过出血性卒中的发生率没有增加。
PURSUIT研究接受PCI的病人中，术后第一个72h，依替巴肽组的复合终末点显著低于安慰剂组（11.6%比16.7%，P=0.01）,但在没有实行PCI术的病人中则差别不大。不过由于参与分析的病人随机分布在美国各州，有些地区的病人接受介入治疗几率比另外一些地区高。依替巴肽组临床终末点减少的程度与病人是否能够早期接受PCI治疗有很大关系（早期PCI临床终末点减少19%，P=0.036）。所以，依替巴肽在某种程度上加强了那些能够早期接受PCI术病人的治疗效果（PURSUIT研究者，1998；Lincoff，2000）。
3.2.2 EARLY-ACS研究 进行中的EARLY-ACS研究探索的是依替巴肽在高危的NSTE-ACS病人中的治疗效果。入选10000多例发病24h以内胸痛病人，有ECG改变或肌钙蛋白阳性，并准备在12～72h内行血管介入治疗，随机分为依替巴肽组和安慰剂对照组。主要终末点是96h内死亡、心肌梗死、复发心肌缺血和血栓形成性危象的发生率。
3.3 依替巴肽在急性ST段抬高心肌梗死溶栓病人中的应用
3.3.1 IMPACT-AMI研究 在IMPACT-AMI研究中，在静推全量的组织纤溶酶原激活剂（tPA）后，联合应用增量的依替巴肽治疗，观察到TIMI-3级的血管开通率比安慰剂组更多（66%比39%，P=0.006）（Ohman等，1997）。联合治疗组出血并发症未增加。
3.3.2 SK-AMI研究 另一项寻找依替巴肽合适剂量的研究。依替巴肽与全量的链激酶（150万u，1h内）合用，增加了90min血管开通率（44%比31%，P=0.07），但出血并发症增多（Ronner等，2000），主要发生在导管介入侧。入选病例很少，但没有发生颅内出血。
3.3.3 INTRAO-AMI研究 INTRAO-AMI研究中的一部分病例尝试了rtPA与几种剂量的依替巴肽组合，目的是寻找依替巴肽的合适剂量（Brener等，2002）。这是探索两种不同药物在用药时机上的唯一研究。有趣的是，不管在溶栓剂之前或之后应用依替巴肽，都未观察到更高的血管开通率。至于寻找合适剂量的那部分研究，每组各100例病人，第一组用半量的rtPA和2次静推量的依替巴肽（10min内，2次快速静推依替巴肽180/90μg·kg），第二组用标准量的rtPA。在60min时观察，第一组比第二组有较高的TIMI 3级的血管开通率，并能进一步改善TIMI3级血管的框架结构。在出血并发症上没有显著区别。
3.3.4 INTEGRITI研究 另一项寻找依替巴肽合适剂量的研究。INTEGRITI研究的设计初衷是评价与单用替奈普酶相比，减量的替奈普酶与依替巴肽合用的效果（Giugliano等，2003）。研究的第一部分对比了依替巴肽与两种剂量替奈普酶的合用效果（标准剂量的50%或者70%），两者没有区别。研究的第二部分，采用50%标准剂量的替奈普酶与依替巴肽联合，而2次静脉推注依替巴肽的方法则分别用180/180μg·kg与180/90μg·kg。结果观察到前者有更高的开通率。经过对剂量的探索后，研究者最终选择第一种静脉推注依替巴肽的方法进行对比。
依替巴肽180/180μg·kg加半量替奈普酶，与单用替奈普酶比较。在60min内，与依替巴肽联用的方法比单用替奈普酶获得更多TIMI-3级的血流量（59%比49%，P=0.15），动脉开通率（85%比77%，P=0.17）和ST段缓解率（中位数71%比61%，P=0.08）。当然，两药联用出血事件增多（7.6%比2.5%，P=0.14）。并且病人接受PCI的效果更好（Zeymer等,2002）。
3.3.5 小结 与减量的溶栓药物联用，依替巴肽增加了外周循环的血流和组织的灌注率。比较所有的相关研究后发现，依替巴肽和减量的溶栓药物联用，比单用溶栓药物增加了大约10%TIMI-3级血管开通率。不过出血并发症也轻度增加。
不过这种联合治疗在大型临床研究GUSYTO V中，还没有观察到显著的益处（GUSYTO V 研究者，2001），这种治疗手段可能限于特定的病人，比如前壁心梗的高龄病人（大于等于75岁）。
3.4 依替巴肽在接受直接PCI的急性ST段抬高心梗病人中的应用 目前还没有依替巴肽在急性ST段抬高心梗并接受直接PCI病人中应用的随机安慰剂对照试验。另外，在这方面也没有任何与阿西单抗或者替罗非班可以对照的数据。
一些小范围的非随机对照试验，在PCI前51min给予依替巴肽，梗塞的血管TIMI-3级的血流增加33.3%，而56.7%的病人TIMI-2/3通畅率增加。TIMI-3血流率比以前同等情况下的控制组病人高10% 。
3.4.1 INTAMI研究 在准备接受直接PCI的102例病人中，INTAMI研究第一次随机对照了在PCI前早期使用依替巴肽的效果。观察到依替巴肽显著增加了TIMI-3级通畅率（34%比100%，P=0.02）。试验在30天时死亡率很低，两组之间在死亡、再次心梗以及需要重新做血管形成术的比率上没有区别。不过，这些临床终点并不是这项研究的设计目的（Zeymer,2005）。
3.4.2 TITAN-TIMI 34研究 目前为止关于依替巴肽在直接PCI病人中应用的最大规模研究，总共有343例病人录入的TITAN-TIMI 34研究。TITAN-TIMI 34研究对比了在急诊室早期应用、延时应用或者不用依替巴肽的情况。主要终末点是校正TIMI计帧数，在前-PCI组显著降低（即更快的血流）（77.5+32.2比84.8+30.7，P=0.049）。另外，前-PCI组心肌灌流率也有所改善。出血并发症则没有变化（6.9%比7.8%）（Gibson，2006）。
3.4.3 ADVANCE MI研究 ADVANCE MI研究准备入选5640 例病人，评估简易化的PCI效果。 因为美国30个中心募集病例过于缓慢，在选入148例病人后提前终止。试验中半量替奈普酶与依替巴肽合用，血管造影显示血流模式改善，不过临床副作用有所增加（ADVANCE MI研究者，2005）。
3.4.4 EVA-AMI 研究 正在进行的EVA-AMI研究，对象是400例ST段抬高心梗病人，症状在12h内。主要目的是想阐明，对ST段抬高心梗而接受直接PCI的病人，依替巴肽作为辅助治疗与阿西单抗相比并不劣势的地位。主要终末点是PCI术后60min内（45～70min）ST段的完全缓解率（大于70%），评估者是ECG评估核心实验室。次级终末点包括TIMI 血流量级别、PCI术后的心肌灌注分级（TMPG）、最终的心梗面积、死亡率、再心梗率以及紧急的罪犯血管再成形术（UTVR），其他的终末点还包括卒中、出血并发症。
3.4.5 小结 和阿西单抗和替罗非班相比，在准备接受直接PCI的病人，早期给予依替巴肽，其效果与PCI术前病变血管的畅通率有相当的关系。 EVA-AMI研究的结果也许会有助于更好地评估在直接PCI病人中依替巴肽的应用价值。4 依替巴肽在临床实践中的真正角色
在临床实践中，依替巴肽应该在PCI术中使用，尤其是那些非ST段抬高的ACS病人或者其他各种类型的高危患者。另外，有报道指出依替巴肽可以在NSTEMI 病人和计划行侵入性治疗的病人中使用。
美国ACC/AHA和欧洲ESC指南中推荐，对非ST段抬高ACS的高危病人，准备接受导管介入和PCI手术的，应该使用GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂治疗（Ⅰ类建议）（Bertrand等，2002）。提示NSTE-ACS 为高危的因素包括：周期性心肌缺血，肌钙蛋白水平升高，血流动力学障碍，心律失常和糖尿病。
ESC在PCI指南中建议把依替巴肽应作为NSTE-ACS 的“上游” 治疗（例如，如2.5h内无法准备好导管插入术，或者医院无PCI条件）（Silber等，2005）（图1）。另外，建议低危病人在PCI 术中使用依替巴肽。因此，与其他两种 GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂相比，所有NSTE-ACS病人在任何病情下都可以使用依替巴肽。
ACC/AHA的 PCI指南中认为，在选择性PCI 和支架植入术中使用GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂（阿西单抗、依替巴肽、替罗非班）是合理的（Ⅱa类建议）（Smith等，2005）。
目前进行中的几个研究将进一步评估STEMI病人中使用依替巴肽效果和安全性。在依替巴肽应用的临床指南中，将来可能也会包括这类病人。FIG.1 Indications for eptifibatide in patient with NSTE-ACS in the current PCI guidelines of
European Society of Cardioloy（adapted from Silber et al,2005）
【参考文献】
1 Curran MP, Keating GM.Eptifibatide: A review of its use in patients with acute coronary syndromes and/or undergoing percutaneous coronary intervention. Drugs,2005,65:2009-2035.
2 Bertrand ME, Simoons ML, Fox KAA,et al. Management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation.Eur Heart J,2002,23:1809-1840.
3 Braunwald E, Antman EM, Beasley JW, et al. ACC/AHA guideline update for the management of patients with unstable angina and non-ST-segment elevation myocardial infarction.Circulation,2002,106:1893-1900.
4 Brener S, Zeymer U, Adgey AAJ, et al. Eptifibatide and low-dose tissue plasminogen activator in acute myocardial infarction. The INTRO AMI trial. J Am Coll Cardiol,2002,39:377-386.
5 黄震华.血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗药依替巴肽.中国新药与临床杂志,2008,27（2）:139-143.
6 Cutlip DE, Cove CJ, Irons D,et al. Emergency room administration of eptifibatide before primary angioplasty for ST elevation acute myocardial infarction and its effect on baseline coronary flow and procedure outcomes. Am J Cardiol,2001,88:62-64.
7 Long KH, Ting HH, McMurtry EK, et al. A longitudinal analysis of outcomes associated with abciximab and eptifibatide in a consecutive series of 3074 percutaneous coronary interventions. Value Health,2008,11（3）:462-469.
8 Schlitt A, Rupprecht HJ, Reindl I, et al. In-vitro comparison of fondaparinux, unfractionated heparin, and enoxaparin in preventing cardiac catheter-associated thrombus. Coron Artery Dis,2008，19（4）:279-284.
9 Gibson CM, Kirtane AJ, Murphy SA, et al. Early initiation of eptifibatide in the emergency department before primary percutaneous coronary intervention for ST-segment elevation myocardial infarction: Results of the Time to Integrilin Therapy in Acute Myocardial Infarction （TITAN）-TIMI 34 trial.Am Heart J,2006, 152:668-675.
10 Gilchrist IC, O’Shea JC, Kosoglou T, et al. Pharmacodynamics and pharmakokinetics of higher-dose, double-bolus eptifibatide in percutaneous coronary intervention. Circulation,2001,104:406-411.
11 Santolin CJ, Boyer LS. Change of care for patients with acute myocardial infarctions through algorithm and standardized physician order sets. Crit Pathw Cardiol, 2004，3（2）:79-82.
12 Gretler DD, Guerciolini R,Williams PJ. Pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of eptifibatide in subjects with normal or impaired renal function. Clin Ther, 2004, 26:390-398.
13 Giugliano RB, Roe MT, Harrington RA, et al. Combination of the integrilin and tenecteplase in acute myocardial infarction （INTEGRITI） Phase II angiographic trial. J Am Coll Cardiol,2003,41:1251-1260.
14 Kastrati A, Mehili J, Schuhlen H,et al. A clinical trial of abciximab in elective percutaneous coronary intervention after pretreatment with clopidogrel. N Engl J Med,2004,350:232-238.
15 Kereiakes DJ, Broderick TM, Roth EM, et al. Time course, magnitude, and consistency of platelet inhibition by abciximab,tirofiban, or eptifibatide in patients with unstable angina pectoris undergoing percutaneous coronary interventions. Am J Cardiol,1999，84:391-395.
16 Lincoff AM, Harrington RA, Califf RM, et al. Management of patients with acute coronary syndromes in the United States by platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibition: Insights from the Platelet glycoprotein IIb/IIIa in Unstable angina: Receptor Suppression Using Integrilin Therapy （PURSUIT） Trial. Circulation, 2000,102:1093-1100.
17 The ADVANCE MI Investigators. Facilitated percutaneous coronary intervention for acute ST-segment elevation myocardial infarction: Results from the prematurely terminated Addressing the Value of facilitated Angioplasty after combination therapy or Eptifibatide monotherapy in acute Myocardial infarction （ADVANCE MI） trial. Am Heart J,2005,150:116-122.
18 The ESPRIT Investigators.Novel dosing regimen of eptifibatide in planned coronary stent implantation （ESPRIT）: A randomised, placebo-controlled trial. Lancet,2000,356:2037-2044.
19 The GUSTO V Investigators.Reperfusion therapy for acute myocardial infarction with fibrinolytic therapy or combination reduced fibrinolytic therapy and platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibition: The GUSTO V randomised trial. Lancet,2001,357:1905-1914.
20 The PRICE Investigators.Comparative 30-day economic and clinical outcomes of platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibitor use during elective percutaneous coronary intervention: Prairie ReoPro versus Integrilin Cost Evaluation （PRICE） trial. Am Heart J,2001,141:402-409.
21 Zeymer U, Zahn R, Schiele R, et al. Early eptifibatide improves TIMI 3 patency before primary percutaneous coronary intervention for acute ST elevation myocardial infarction: Results of the randomized integrilin in acute myocardial infarction （INTAMI） pilot trial. Eur Heart J,2005,26:1971-1977.
（编辑：邓 锋）
作者单位：100034 北京，总参管理保障部卫生局保健处