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【摘要】 目的 探讨动态增强磁共振成像(DCE-MRI)及扩散加权成像(DWI)与乳腺癌病理及生物学指标的关系。方法 回顾性分析95例乳腺疾病患者(54例乳腺癌，41例良性疾病)的临床病理及MRI等数据资料，研究54例乳腺癌(共57个病灶)病理及免疫组化各预后指标(组织学类型、核分级、ER、PR、Ki67、p53、GST、TopoⅡ、HER2)与MRI各参数值之间的关系。统计分析采用Pearson和Spearman 相关分析。结果 DCE-MRI结合DWI对乳腺癌原发灶检查敏感性92.98%(53/57),特异性90.24%(37/41)，准确性91.84%(90/98)。乳腺癌组ADC值(112.16±20.16)×10-5mm2/s，良性组ADC值(160.67±12.37)×10-5mm2/s，两组相比较，ADC值差异明显，P=0.000。ADC值与核分级(P=0.004，r=-0.335)、Ki67(P=0.016，r=-0.452)明显相关。结论 DCE-MRI结合DWI对于乳腺良恶性疾病诊断有一定价值。ADC值与乳腺癌核分级、Ki67指标明显相关。
【关键词】 乳腺肿瘤;动态增强磁共振成像;扩散加权成像;表观扩散系数;生物学指标
Relationship between MRI functional features and biological factors of breast cancer
WANG Zheng-yuan，LIN Xiao-yan, HU Yun-hong, et al. Departmant of Breast Surgery, Central Hospital of Yangpu District, Shanghai 200090,China
【Abstract】 Objective To assess the relationship between the parameters of MRI and biological factors of breast cancer.Methods Ninety-five women who underwent dynamic contrast-enhanced MR imaging (DCE-MRI) and diffusing weighted imaging ( DWI ) followed by core biopsy or lumpectomy were analyzed. We found 57 malignant lesions in 54 patients (mean age 54.5 years，age range 40-74 years), the biopsy samples were characterized by immunohistochemical analysis. Other 41 patients had benign lesions. Associations between MRI features and tumor histopathological characteristics(histological type, grade, estrogen and progesterone receptor status, Ki67,p53，GST，Topo Ⅱ，and HER2 status) were studied by using both Pearson and Spearman rank correlations analysis.Results The diagnostic sensitivity of breast cancer was 92.98%(53/57), specificity was 90.24%(37/41) and diagnostic accuracy was 91.84%(90/98). The mean apparent diffusion coefficient(ADC) value of malignant lesions were (112.16±20.16)× 10-5mm2/s and were significantly lower than of benign lesions (160.67±12.37)×10-5 mm2/s(P=0.000). ADC values were found to correlated with tumor histological grade(P=0.004，r=-0.335) and Ki67(P=0.016，r=-0.452) by IHC in breast cancer.Conclusion There was a significant difference in ADC between malignant and benign breast lesions. ADC values were found to be correlated with tumor histological grade and Ki67 in breast cancer.
【Key words】 breast neoplasms; dynamic contrast-enhanced MR imaging; diffusing weighted imaging; apparent diffusion coefficient; biomolecular markers
乳腺癌是近年来威胁妇女健康的最常见恶性肿瘤。随着医学影像学科的发展，乳腺磁共振成像技术日趋完善，已成为一项重要的临床辅助诊断方法。本文就动态增强磁共振成像(dynamic contrast-enhanced MR imaging，DCE-MRI)及扩散加权成像(diffusionw eightedim aging, DWI)与乳腺癌的病理生物学指标之间的联系进行分析，探讨通过这一非创伤性的功能成像方法评价其与乳腺肿瘤生物学行为的关系，从而有效指导临床诊断和治疗。
1 资料与方法
1.1 一般资料 对2007年4月-2008年11月期间经穿刺或活检取得完整病理资料的95例女性乳腺疾病患者的MRI检查结果进行回顾性分析，其中乳腺癌54例(共57个肿块)，年龄范围40～74岁，平均54.5岁。其余41例为良性乳腺疾病患者，年龄范围30～63岁，平均48.8岁。所有乳腺癌肿瘤组织标本均进行病理及免疫组化检查，患者均未行术前新辅助化疗或新辅助内分泌治疗。
1.2 MRI及影像学分析 所有患者均行MRI平扫和动态增强扫描。使用SIEMENS1.0T Harmony磁共振扫描仪，乳腺专用相控阵线圈。患者取俯卧位，常规横断位、矢状位、冠状位定位扫描，T1W脂肪抑制动态增强扫描，弥散加权成像DWI。部分患者加扫矢状面T1WI-fs。
MRI平扫病灶信号强度以周围正常腺体信号为基准，肉眼判断病灶T1WI、T2WI的信号强度。根据病灶形态区分为：类圆形，分叶状，不规则形;有或无毛刺;边界清晰或不清。增强方式：片状强化，线样强化，环形强化，均匀或不均匀强化，内部分隔等。时间-信号强度百分比曲线分为3 型：Ⅰ型：持续上升型;Ⅱ型：平台型;Ⅲ型：廓清型。
DWI：使用单次激发平面回波成像(echo-planar imaging, EPI)技术，b值分别取0、300和600s/mm2。取b值为600s/mm2的ADC图测量表观扩散系数(apparent diffusion coefficient, ADC)。
1.3 病理及免疫组化分析 所有乳腺癌组织标本均由10%福尔马林固定，石蜡包埋，4μm切片，分别进行HE和IHC染色。常规组织学分型和核分级。免疫组化采用Envison二步法，分析ER、PR、Ki67、p53、GST、Topo Ⅱ、HER2结果，上述抗体均为达科公司产品，具体操作按照产品说明书进行，PBS取代一抗作阴性对照。根据肿瘤细胞染色程度以及阳性细胞所占百分比分级。
1.4 统计分析 良恶性组T1WI、T2WI、时间信号曲线的比较采用χ2检验。良恶性组之间平均ADC值的比较采用独立样本t检验。采用相关分析的方法，研究各变量之间的关系，以Pearson和Spearman法计算相关系数(r)，采用双侧检验得出P值。通过SPSS11.5统计软件进行统计学分析，以P<0.05为差异有显著性。
2 结果
54例乳腺癌患者临床及病理资料详见表1，由MRI发现钼靶等未发现的对侧病灶1例，同侧第二枚病灶2例。假阴性4例，分别为大导管感染1例，囊肿伴感染2例，导管内乳头状瘤1例。表1 54例乳腺癌患者的病理资料注：a.双侧乳腺癌1例;b.阳性指ER、PR以核染色大于5%作为阳性结果;c.CerbB2采用抗HER2多抗，按照阳性细胞所占百分比分为四级：阴性(-)(没有细胞膜染色)，阳性(+)、(++)、(+++)
良性组病理类型为乳腺病17例(41.5%)，乳汁淤积1例(2.4%)，乳腺纤维腺瘤13例(31.7%)，乳腺导管内乳头状瘤2例(4.9%)，乳腺囊肿4例(9.8%)，乳腺肉芽肿炎4例(9.8%)。假阳性4例(9.8%)，其中3例为肉芽肿性乳腺炎，1例为纤维腺瘤。
本组资料显示，DCE-MRI结合DWI(病灶形态、毛刺征、强化方式、曲线类型、ADC值等综合分析)对乳腺癌原发灶检查敏感性92.98%(53/57),特异性90.24%(37/41)，准确性91.84%(90/98)。
本组良恶性病灶T1WI 、T2WI信号差异均无显著性。时间信号-强度曲线分析，乳腺癌组以Ⅱ型、Ⅲ型为主，Ⅱ型27例(47.37%)，Ⅲ型25例(43.86%)，Ⅰ型5例(8.8%)。良恶性组差异明显，P=0.000。见表2。
乳腺癌组平均ADC为(112.16±20.16)×10-5mm2/s，良性组平均ADC值为(160.67±12.37)×10-5mm2/s，两组比较，差异明显，P=0.000。
通过相关分析方法进行统计分析，ADC值与分级(P=0.009)、Ki67(P=0.005)明显相关。同时ADC值与病灶形态有关(P=0.043)，类圆形、分叶状肿瘤与较高的ADC值相关。见表3。
其他预后指标之间相关性分析见表4。其中核分级与病理类型相关(P=0.006);Ki67与p53、GST、Topo Ⅱ等均具明显相关性，但是未观察到Ki67与曲线类型的相关性。表2 良恶性组DCE-MRI结果的比较表3 ADC值与肿瘤生物学指标之间相关性分析
3 讨论
近年来MRI在乳腺癌临床辅助诊断上的应用取得很大进展，MRI动态增强扫描、时间-信号强度曲线分析、弥散加权成像等技术极大提高了乳腺恶性肿瘤临床辅助检查的敏感性、特异性。它的独特优势体现在致密性乳腺、深部肿瘤及多中心、多灶性肿瘤的诊断，在保乳手术术前评估、乳腺癌术前分期、新辅助治疗的疗效评估等方面体现了突出的应用价值。
与钼靶、B超等常规辅助检查方法相比，MRI诊断乳腺疾病的敏感性较高。本组乳腺癌诊断的敏感性为92.98%(53/57)，特异性90.24%(37/41)，准确性91.84%(90/98)。良恶性病灶T1WI 、T2WI信号均差异无显著性。而依据时间信号-强度曲线可以较好显示良恶性病变差异，本组乳腺癌时间信号-强度曲线以Ⅱ型、Ⅲ型为主，共占91.23%，Ⅰ型曲线占8.77%。
关于MRI影像学表现与肿瘤生物学指标、预后因子关系的研究，既往的文献报道较多的关注MRI与血管内皮生长因子及微血管密度等相关性[1]，而与乳腺癌其他生物学指标如Ki67、Topo等关系的研究较少。Montemurro[2]等将DCE-MRI特征参数通过Fischer评分表示，认为DCE-MRI参数位于中低值与肿瘤组织病理指标预后较差有关。Szabo等[3]观察了61例浸润性乳腺癌病人DCE-MRI表现与Ki67、ER、HER2/neu、p53等预后因子关系，认为时间信号曲线类型同Ki67阳性相关，边缘强化同Ki67阳性、ER阴性正相关。
本文就免疫组化乳腺癌生物学各项指标(ER、PR、Ki67、p53、GST、Topo Ⅱ、HER2)与MRI相关参数值通过相关分析方法进行统计分析，结果未发现DCE-MRI特征参数与ER、PR、HER2等的关系，Ki67与曲线类型之间未发现明显相关性(r=0.224,P=0.165)，同时也未观察到不同的强化类型与病理生物学指标关系。可能与所选用的参数不同、评判方法不一致有关。
在弥散加权成像(DWI)中笔者观察到ADC值与病灶形态有关(P=0.043)，类圆形、分叶状肿瘤与较高的ADC值相关，同时通过ADC值可以较好的区分良恶性病变。
DWI是利用磁共振成像技术的特殊序列观察活体组织中水分子的微观弥散运动的一种成像技术，可以检测分子扩散引起的病理异常信号改变;还可通过ADC值的定量分析进行良恶性诊断以及评判治疗效果。本组资料显示，乳腺癌组ADC值(112.16±20.16)×10-5mm2/s，良性组ADC值(160.67±12.37)×10-5mm2/s，两组相比较，ADC值差异明显，P=0.000，与文献报道一致[4，5]。
Zhao ZH等[6]通过对48例乳腺癌病人DWI与分子生物学的相关性研究发现，ADC值与PCNA有一定负相关性，与p53有轻度负相关性。本组乳腺癌病例未观察到ADC值与p53的相关性，但是ADC值与Ki67呈明显负相关(r=-0.335，P=0.016)，亦与核分级(P=0.004)有关。
Ki67是反映乳腺癌细胞增殖和预后的简便有效因而应用广泛的增殖标记之一[7，8]，近年来亦作为预测化疗反应的指标。DWI在临床应用中，进行ADC值计算，有利于对病变进行量化分析，可用于检测肿瘤对化疗的反应，判断肿瘤坏死区大小。DWI通过ADC值改变而不是依靠肿瘤体积的改变来早期预测化疗的疗效是值得肯定的[9，10]。通过本研究提示Ki67与ADC值相关的结论，一方面有助于术前对肿瘤特性的判断，采取适当的治疗方案，有效降低高度侵袭性肿瘤的复发风险;另一方面也从分子水平进行阐述，通过ADC值的变化反映临床治疗对肿瘤增殖的抑制程度，从而可以有效预测抗肿瘤治疗的效果。
4 结论
本研究通过MRI这一非创伤性的方法以及预后指标建立的联系，从MRI特定参数值的变化可以反映肿瘤增殖、细胞坏死凋亡等过程的信息，为预测肿瘤对治疗的反应提供有效依据，将给临床带来一定有意义的结果。基于技术和标准的原因，其他MRI参数与预后因子的相关性在本研究中并未得出有统计学意义的结果，如何规范技术、统一标准，提高诊断水平，尚有待今后更多的工作。
【参考文献】
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3 Szabo BK, Aspelin P, Wiberg MK, et al. Invasive breast cancer:correlation of dynamic MR features with prognostic factors.Eur Radiol,2003,13(11):2425-2435.
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