本报北京讯 为提高各级医院医师防治血栓相关疾病的水平，解决血栓防治
临床实践中的具体问题，近日，中华医学会继续教育部、中华医学继续教育视听
杂志编辑部在京共同主办了“2006血栓相关疾病防治进展研讨会”，其主题是“
关注血栓、关爱生命”。
本次研讨会传递了大量近年来国内外防治血栓相关疾病的研究信息，并重点
围绕相关临床实践中的具体问题，进行了深入探讨。许多专家将报告的重点集中
在抗栓、溶栓和抗凝药物的研究进展以及这些药物的规范应用上。
北京阜外心血管病医院
冠心病诊断治疗中心主任陈纪林教授在其报告中传递
了这样的信息：对于冠心病患者，只要加强抗血小板治疗，其心脏事件的发生率
就会明显降低。例如，与安慰剂组相比，服用阿司匹林组的冠心病心血管事件发
生危险降低了46%；在治疗非ST段抬高急性冠脉综合征（NSTEACS）方面，与接受
冠心病介入治疗并单服阿司匹林者相比，接受阿司匹林和氯吡格雷联合治疗者的
心脏事件发生危险降低了20%~27%。这说明，抗血小板治疗在冠心病防治中起着
非常重要的作用。
上海同济大学医学院院长胡大一教授认为，无论是动脉血栓还是静脉血栓的
抗凝治疗，总的趋势是抗凝的易化，即以低分子肝素取代普通肝素。而抗凝领域
中的另一个亮点是新型抗凝药物给人们带来的希望。如人工合成戊糖治疗非ST段
抬高急性冠脉综合征和ST段抬高急性冠脉综合征（STEACS）的疗效，至少与依诺
肝素的疗效相似而出血并发症较少；直接凝血酶抑
制剂在心房颤动血栓栓塞的预
防上，与调整剂量的华法林效果相似，且无须监测。
规范使用阿司匹林是本次研讨会中的一个热点话题。来自解放军总医院的李
小鹰教授将我国临床应用阿司匹林存在的问题归纳为：使用范围小、剂量不够、
疗程不够。李小鹰教授强调，阿司匹林是预防冠心病、脑梗死等血管事件的最基
本用药，经全世界200多个、超过20万人参与的大规模随机对照研究证实，阿司
匹林可以有效防治心血管事件，可以使冠心病事件减少1/3、脑梗死减少1/3、心
血管死亡减少1/6。为了减少阿司匹林的副作用，李小鹰教授推荐服用阿司匹林
肠溶剂型。
据悉，该主题研讨会还将在广州、杭州和成都相继举办。
溶栓与抗凝——静脉血栓栓塞症治疗的两大主题
为了提高对肺血栓栓塞症（PTE）和下肢深静脉血栓（DVT）的诊断与治疗水
平，近年来，国际上围绕静脉血栓栓塞(VTE)完成了大量的随机对照研究(RCTs)。
首都医科大学附属北京朝阳医院院长王辰教授向与会者介绍这些研究的结果时指
出，根据这些研究，越来越多的学者强调，PTE和DVT是VTE在不同部位和不同阶段
的两个重要临床表现形式；对该病治疗的两大主题是溶栓和抗凝。
■溶栓在某些方面效果要优于抗凝
20世纪70年代以来，近端DVT治疗上，溶栓与抗凝的价值一直备受争议，近
期研究表明溶栓的作用要高于抗凝，但其并发症的发生也要高。王辰教授介绍，
人们通过对6项比较链激酶（SK）和肝素治疗急性DVT作用的随机对照研究进行汇
总分析发现，SK溶解血栓的作用是肝素的3.7倍。有3项试验比较了应用这两种药
物的大出血发生率，结果显示，SK组患者大出血发生率是肝素组的2.9倍。国际
上近期对尿激酶（UK）及重组组织型纤溶酶原激活物（t-PA）进行的研究，也得
出类似结果。
从理论上来讲，溶栓治疗DVT能够预防栓塞后综合征（PTS）的形成。但目前
的研究尚不能明确溶栓治疗DVT能否减少PTS的发生，也无证据表明对绝大多数DVT
患者的初始治疗应采用溶栓药物。人们只是发现，近期发生的虽经充分抗凝但仍
可能因静脉阻塞而发生肢体坏疽的大块髂股静脉血栓，可能是溶栓治疗的适应证。
然而，DVT患者如接受抗凝治疗，则死于PTE者非常少见（约1%）。
系统分析显示，溶栓与单纯抗凝治疗相比，前者对PTE患者影像学与血流动力
学异常的改善更快，尽管这些作用可能维持时间较短；在病死率及症状缓解等方
面，溶栓与抗凝治疗无显著性差异。一些大型临床试验结果表明，链激酶与尿激
酶对PTE的溶栓效果相似；尿激酶治疗12小时或24小时，链激酶治疗24小时后，对
比患者溶栓前后造影检查结果发现，两种药物对PTE的缓解率相似——大约为单用
肝素的3倍；两种药物治疗24小时后，患者肺血管阻力降低35%，而肝素组患者肺
血管阻力仅降低4%。t-PA溶栓效果与尿激酶、链激酶相当，其应用的时间更短。
VTE患者溶栓治疗的颅内出血发生率为1%~2%，PTE患者应用溶栓剂后，短期
内死亡的危险性尚不明确。有研究表明，如果PTE能够被及时诊断，并能获得正
确的抗凝治疗，则以后PTE直接引起的病死率约为2%。正因为抗凝剂的良好效果，
使得溶栓通常只作为血流动力学不稳定且无出血倾向的急性PTE的治疗方案。至
于溶栓是否能够降低大面积PTE患者长期致残的发生率，尚需要确切的证据。
t-PA及其变异体较链激酶、尿激酶对纤维蛋白的作用更具有特异性，但这些
药物都能够溶解全身各部位的新鲜血小板-纤维蛋白栓子，并可引起栓子部位的
出血。因此，应尽量避免通过导管行肺血管局部溶栓，因其出血危险性增加。
王辰教授将上述研究结果归纳为：对于非大面积PTE患者，溶栓不作为一线
治疗；对于那些存在右心功能不全的次大面积PTE患者是否进行溶栓，目前虽无
统一意见，但近期有研究提示，溶栓治疗可以阻止其病情的恶化；对于血流动力
学稳定、超声心动图证实存在右心功能不全的患者是否进行溶栓，仍需要进一步
研究，以明确溶栓与传统抗凝相比其受益风险比是否更高。
■抗凝初始治疗可用普通肝素
诸多研究发现，在VTE的抗凝治疗上，低分子肝素(LMWH)与普通肝素(UFH)疗
效相当，且同样安全。但依据王辰教授的介绍，对于大面积PTE，为达到快速抗凝
效果，应考虑使用普通肝素（UFH）作为初始治疗。一旦VTE被明确诊断，可开始
使用口服抗凝药，其目标国际标准化比值（INR）应在2.0~3.0之间，一旦达到这
一目标，可停用肝素。口服抗凝药的标准疗程为：存在暂时危险因素的患者需用
4~6周；初发的特发性PTE患者需用3个月；其他情况下至少应用6个月。
有文献提示，LMWH作为DVT的初始治疗方案，在总体疗效和安全性方面优于UFH。
而LMWH作为PTE的初始治疗药物，与UFH进行比较的文献较少，尤其是缺乏大样本的
研究结论，有限的研究对两种方案治疗PTE的有效性和安全性评价的结论也不尽相
同。越来越多的证据提示，在VTE治疗中，对多数患者来说皮下注射LMWH无需常规
监测，肝素相关性血小板减少（HIT）的发生并不常见，为近端DVT或PTE患者的院
外治疗提供了可能。但王辰教授同时提出，PTE抗凝治疗还需要更多研究的支持。
透视肝素引起的血小板减少症
肝素引起的血小板减少症（HIT）是由免疫介导的药物相关抗体（肝素依赖性
血小板活性免疫球蛋白抗体）所引起，是一种药物
不良反应性病症。目前，这一
可导致大静脉和动脉血栓形成等并发症的疾病仍未得到我国临床医生的普遍关注
与认识。
本次研讨会邀请中国医学科学院血液学研究所李家增教授，就HIT的发病机
制、临床分型、常见并发症以及该病的诊治等，向与会者进行了介绍与分析。
■HIT发病机制复杂
李家增教授首先介绍，在美国每年有1200万名患者应用肝素，有18万~36万
（1.5%~3%）人发生HIT，其中约有12万人发生血栓。从肝素的来源与HIT发生率
的关系来看，应用源于牛肺的肝素者，一般高于应用源于猪小肠的肝素者。不同
科室患者的HIT发生率也不相同：按外科、内科、产科的顺序递减。虽然目前我
国临床仅有HIT发生的零星报道，但对这一现象，李家增教授认为与我国尚未开
展大规模的相关临床调查以及HIT在我国临床医生中未得到广泛注意有关。
在谈到HIT的发病机制时李家增教授指出，肝素诱发的免疫反应及由此而产
生的高凝状态是HIT发病的关键。依赖肝素的免疫球蛋白G（IgG）抗体（HIT抗体
）形成后可通过血小板FcγⅡa受体激活血小板,并将肝素分子与血小板因子4（PF
4，存在于活化血小板释放的α颗粒内，其功能之一是结合并中和肝素）结合成
的肝素-PF4复合物作为抗原，而肝素-PF4复合物作用于血小板免疫球蛋白Fc受体，
继而触发血小板凝集，使血小板颗粒释放出促凝物质和更多的PF4，生成具有促
血栓形成功能的血小板微粒。同时，HIT抗体与肝素-PF4复合体结合引起的信号
转导和细胞活化，又导致凝血酶过量产生、血栓形成和血小板的进一步激活。目
前人们不清楚的是免疫球蛋白A（IgA）抗体和免疫球蛋白M（IgM）抗体是否参与
了HIT的发病。
■临床分型及常见并发症
“HIT一般在应用肝素5～14天出现，患者普遍出现血小板减少。”李家增教
授分析，HIT可分为Ⅰ型和Ⅱ型：Ⅰ型HIT较常见，很可能与肝素直接激活血小板
有关，不属于免疫性反应，患者多为一过性血小板减少，且可自行恢复；Ⅱ型HIT
则是免疫介导的综合征，能引起严重的血小板减少，且主要并发症并非出血，而
是广泛的动、静脉血栓形成。
在HIT的并发症上，静脉血栓（包括深静脉血栓和肺栓塞）最为常见。如果
患者有
头痛和急性神经症状，表明其存在脑静脉血栓；如果患者有腹部疼痛症状，
则可能是其肾上腺静脉血栓引起肾上腺出血性坏死所致。
动脉血栓也是常见的HIT并发症，常累及大肢体动脉，引起急性动脉栓塞，
但血栓性休克、心肌梗死、肠系膜动脉血栓不常见。
HIT患者还可发生肢体缺血或坏死，分为可触及脉搏和不可触及脉搏两种类
型：不能触及脉搏表明急性肢体缺血是由于大动脉被血栓堵塞所致；可触及脉搏
表明微血栓形成，常见于用华法林治疗深静脉血栓时。
肝素诱导的皮肤损害表现为注射部位出现痛性红斑或皮肤坏死，可在注射24
小时内出现，病理检查显示微血管血栓形成，故可预测血栓形成事件。
在快速注射肝素5～30分钟内，患者可出现急性全身反应，如血小板突然减
少、炎症反应（发热、寒战和面红）、心肺表现（血压升高、心动过速、呼吸困
难或急促、心跳或呼吸停止）、神经表现（一时性记忆缺失和头痛）以及水泻等
胃肠表现。
此外，约有10%~15%的HIT患者发生代偿性弥漫性血管内凝血。这与HIT的凝
血酶生成增加有关。
■HIT的诊治方法
在HIT的实验室诊断上至今仍无所谓的“金标准”。据李家增教授介绍，目
前实验室主要是以激活法（功能测定）和抗原测定法分别进行HIT抗体的检测和
抗原分析。其中包括用阻断血小板FC受体单抗来分析HIT血清对血小板激活的抑
制、用流式细胞仪检测血小板释放的微颗粒、利用HIT抗体对PF4-H/其他多价阴
离子复合物的反应性来检测HIT抗体等。而过去常用的血小板聚集试验，由于其
敏感性和特异性均较低，已不被临床广泛应用。
HIT的临床诊断主要依据以下几点：接受肝素治疗时，血小板减少(血小板<1
00×109/升)；停用肝素后，血小板计数恢复正常；并发有血栓栓塞性疾病；除
外其他导致血小板减少的原因。
“检测血小板计数是预防应用普通肝素（UFH）和低分子肝素（LMWH）的患
者发生HIT的有效方法。如果临床上高度怀疑HIT，则需立即停用肝素！”李家增
教授强调，即使如此，发生血栓的危险仍有25%～50%。因此，在停用肝素后应立
即应用具有快速作用的其他抗凝剂，如阿加曲班（Lepirudin）或戊糖，直到患
者血小板计数恢复正常。
肾脏疾病与血栓关系密切
肾小球疾病发病的主要机制是免疫炎症损伤或代谢异常,但其进展、恶化与异
常的血小
板活化和凝血—纤溶平衡紊乱密切相关。解放军总医院全军肾病中心暨重点
实验室主任陈香美教授在其会议报告中指出，肾脏疾病经常合并血栓、栓塞性疾
病（发病率为10%～40%）——不仅可合并浅表血栓性静脉炎及腘静脉、髂静脉、
下腔静脉和肾静脉血栓，而且可合并肺梗死等动脉血栓，并由此影响患者的生存。
因此，抗血栓治疗作为肾小球疾病的辅助性治疗具有重要意义。
■肾脏疾病血栓发生的机制
陈香美教授具体介绍了肾脏疾病血栓发生的三种机制，即血小板活化机制、
凝血亢进机制和纤溶活性相对不足机制。
血小板活化机制肾小球疾病发生时，血管内皮损伤，基底膜胶原暴露，免疫
复合物、补体和血小板活化因子以及高胆固醇血症均可激活血小板，促进血小板
黏附、集聚，并释放血栓素A2、5—羟色胺、血小板源性生长因子等各种生长因
子、凝血纤溶因子、血小板因子Ⅳ、血栓球蛋白β、黏附蛋白及二磷酸腺苷（ADP
）等。这些物质的产生、释放引起肾小球内血管收缩、血小板凝集，不仅促进血
栓形成，而且促进系膜细胞增生和免疫复合物在肾小球内沉积，加重肾小球病变。
凝血亢进机制肾小球疾病患者因免疫炎症激活内、外源性凝血途径而产生肾
小球内纤
维蛋白沉积。免疫复合物沉积可引起补体活化、内皮细胞损伤和剥离，导致
肾小球基底膜破坏、胶原暴露，并结合、激活凝血因子Ⅻ，启动内源性凝血途径。
而免疫炎症引起的肾小球内T淋巴细胞浸润，可活化单核细胞、巨噬细胞，从而
释放凝血活化因子，启动外源性凝血途径。并且，活化系膜细胞、白细胞释放的
白细胞介素-1、
肿瘤坏死因子-α等细胞因子，可损伤、活化内皮细胞，使组织
因子释放增多，从而促进外源性凝血途径的激活。此外，系统性红斑狼疮等自身
免疫性疾病引起的血管炎症，以及
糖尿病等代谢疾病引起的异常代谢产物的蓄积，
均可以损伤内皮细胞，使内皮细胞分泌的TF、PAI-1及vW因子增多而TFPI、TM减
少，使其由生理状态下的抗凝活性转变为促凝活性，从而加重内、外源性凝血途
径的活化。
肾病综合征状态下，伴随大量尿蛋白丢失，抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）、蛋白C及
蛋白S等抗凝因子的丧失，低蛋白血症刺激肝脏合成脂蛋白、纤维蛋白原以及凝
血因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、ⅩⅢ等的增多，都将加重肾病综合征患者的凝血过程活
化，产生凝血亢进状态。
纤溶活性相对不足机制活化型凝血因子Ⅻ、激肽释放酶、凝血酶、活化的补
体片段以及tPA、尿激酶等，均可激活纤溶酶原，并活化纤溶系统。而且，凝血
活化和纤维蛋白生成又可促进纤溶系统活化。有凝血酶的产生就有纤溶酶的生成，
因此，肾小球疾病患者伴随凝血活性的亢进，存在继发性纤溶活性增强。
增强的纤溶活性能否有效拮抗凝血活性的亢进？针对这一问题，陈香美教授
指出，目前的研究表明，肾小球疾病患者血中Ⅰ型纤溶酶原激活物抑制因子（PAI
-1）水平增多，肾组织中PAI-1沉积增加；伴有肾组织纤维蛋白相关抗原（FRA）
沉积的患者，尿中tPA和尿激酶水平低下；纤溶酶原伴随大量蛋白尿由尿中丢失，
引起血中水平低下；血浆白蛋白具有作为tPA激活与纤维蛋白结合的纤溶酶原的
辅助因子作用，肾病综合征时的低白蛋白血症可降低纤溶酶与纤维蛋白的结合力；
高纤维蛋白原血症也可通过竞争作用减少纤溶酶与纤维蛋白的结合；低蛋白血症
刺激肝脏合成α2巨球蛋白（α2MG）和脂蛋白a（LPa）增多，可抑制纤溶酶活性
而具有与纤溶酶原相似的结构，能竞争性抑制纤溶酶原与纤维蛋白的结合，并抑
制纤溶活性。这些研究均提示，肾小球疾病患者尽管存在强于正常水平的纤溶活
性，但相对其自身存在的凝血活性亢进状态，其纤溶活性相对不足。即肾小球疾
病患者存在凝血活性亢进和相对纤溶活性不足。这是肾小球疾病患者易合并血栓、
栓塞性疾病的原因，也是对其应用抗凝疗法和促纤溶药物的理论基础。
■凝血纤溶异常促疾病进展的机制
那么，凝血纤溶异常与肾脏疾病进展具有哪些关系？陈香美教授对此进行了
详细的分析。
凝血亢进和纤溶活性的相对不足，导致肾小球血管内纤维蛋白的形成、沉积。
沉积的纤维蛋白可引起血流量的减少，产生缺血性病变，引起血液流变学变化，
并通过对血管内皮细胞的应力作用，激活内皮细胞的蛋白激酶C（PKC），促进细
胞因子产生，从而加重肾组织损伤，而伴随肾小球高度损伤、基底膜断裂，纤维
蛋白漏入Bowman囊，吸附、活化巨噬细胞释放多种细胞因子，促进细胞增生，导
致新月体形成。这些均有助于肾小球硬化。
此外，凝血活化产生的凝血酶还可刺激系膜细胞增生；促进系膜细胞TIMPs
的表达，减少细胞外基质的降解，增加胶原表达；促进系膜细胞、内皮细胞转化
生长因子β-1（TGFβ-1）和血小板源性生长因子（PDGF）的表达；活化系膜细
胞、内皮细胞等细胞膜上的凝血酶受体，通过蛋白激酶C、蛋白酪氨酸激酶及有
丝分裂素活化蛋白激酶的作用，下调核因子κB的抑制因子而增强NFκB的活性，
从而不仅增加TGFβ-1、PDGF、白细胞介素等细胞因子的表达、促进细胞外基质
的蓄积，而且上调内皮细胞凝血酶受体、组织因子、细胞纤溶酶原激活因子（tPA
）的表达，加重凝血、纤溶紊乱。
由此可见，凝血纤溶的紊乱，凝血酶、尿激酶受体的活化，在肾组织纤维化
的进程中可能具有重要作用。
抗凝治疗时进行椎管内阻滞要慎重
椎管内阻滞已成为我国临床上使用的主要麻醉方法。北京大学第一医院麻醉
科吴新民教授在本次研讨会上提醒与会者，目前，越来越多的外科
手术患者因心
脑血管病或为了预防深静脉血栓形成，在围手术期接受过抗凝治疗，而只有正确
区分这些患者是否能够接受椎管内阻滞，并正确地为其进行椎管内阻滞，才能使
其避免发生因接受抗凝后的椎管内阻滞所带来的严重并发症，使手术患者从椎管
内阻滞中获得最大的益处。吴新民教授阐述了对接受抗凝治疗的患者施行椎管内
阻滞和镇痛的要点。
吴新民教授首先强调，凝血功能异常的患者不宜接受椎管内阻滞；接受溶栓
治疗的患者10天内也不宜接受椎管内阻滞，但其间如果导管已经放置在患者的硬
膜外腔内，同时患者又必须接受溶栓治疗，则应限制其镇痛药物的使用量——产
生最低的感觉和运动阻滞即可，以利于对患者神经功能进行评估，并应每两小时
对患者进行一次神经功能评估。患者停止溶栓治疗至少24小时后，方能为其拔除
硬膜外腔内的导管。
之后，吴新民教授又对接受不同抗凝药物治疗的患者施行椎管内阻滞和镇痛
的要点进行了介绍。
对服用阿司匹林的患者可以施行椎管内阻滞和镇痛，但对于服用新型抗血小
板药物，如噻氯吡啶（Ticlopidine）、血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂的患
者，应在其停药14天后进行椎管内阻滞和镇痛。
针对应用普通肝素的患者，吴新民教授指出，对皮下预防性注射肝素（5000
IU）的患者可实施椎管内穿刺、硬膜外腔内置管和拔管，但对皮下注射肝素4天
以上的患者，应进行血小板计数检测，除外血栓性血小板减少症后再对其进行硬
膜外腔穿刺、置管和拔管。此外，患者最后一次应用肝素后至少4个小时，并在
判定患者凝血功能正常后，才能为其进行椎管内穿刺、硬膜外腔内置管和拔管。
椎管内穿刺、硬膜外腔内置管或拔管后至少1小时才能再肝素化。
那么，给予患者一般剂量低分子肝素后多长时间才能为患者进行椎管内穿刺、
硬膜外腔内置管或拔管？吴新民教授给出的答案是至少12个小时。而对于接受大
剂量低分子肝素的患者来说，这一时间为至少24小时，且前提是患者的凝血功能
正常。此外，给予患者低分子肝素至少12小时后才能拔除其硬膜外腔内置管，而
拔除其硬膜外腔内置管后至少两个小时才能再次为患者使用低分子肝素。
依据吴新民教授的阐述，对于长期使用华法林的患者，术前4~5天应让其停
用华法林，并注意监测其凝血酶原时间（PT）和PT国际标准化比值（INR）。患
者的PT正常，INR＜1.6时，对其进行椎管内阻滞是安全的。
吴新民教授强调，应该在椎管内阻滞的效果完全消退后再开始实施镇痛。硬
膜外腔镇痛药物的浓度和剂量要低，并要定期监测镇痛效果和阻滞状况。如果存
在疑问，术中就不要选择椎管内阻滞，而在可行的情况下选择神经丛阻滞，并在
术后给予患者静脉自控镇痛。吴新民教授推荐，吗啡硬膜外腔缓释剂Depo Morphine
可在48小时内匀速、缓慢地将其内含的20~25毫克吗啡释放致患者的硬膜外腔，
产生镇痛作用。术前可将该药注入患者的硬膜外腔，这就避免了在患者硬膜外腔
的导管置入和拔出，因此该药适用于接受抗凝治疗的手术患者。
本报记者 靖九江
作者：
2006-9-21