本报陕西讯 日前，为期3天的第五届“诺和诺德
糖尿病论坛”在西安召开。
国内糖尿病以及内分泌领域的500多位专家、学者与来自英国、美国、瑞士等国家
的同道一起，就糖尿病胰岛素治疗的最佳方案以及胰岛β细胞与糖尿病的关系、
糖尿病并发症、代谢综合征等该学科的前沿问题，进行了深入探讨。与会专家提
出了2型糖尿病患者应尽快、尽早地接受胰岛素治疗，并最好能接受更符合生理要
求、依从性更好的预混胰岛素类似物进行治疗的最新理念。
目前，2型糖尿病治疗所面临的一个重要问题是在采用口服降糖药的同时，何
时开始进行胰岛素治疗以及何时进行强化治疗。对此，来自英国的Malcolm Natt-
rass博士在此会议上提出，对2型糖尿病患者需要尽快、尽早地实施胰岛素治疗。
同时，在为患者制订胰岛素治疗方案时，不仅要考虑治疗的方便性，还要考虑到
强化治疗的简便性。启动胰岛素治疗有多种方法，常用的方法是在不改变口服药
物的基础上，加用长效胰岛素。当然，也可以停用胰岛素促泌剂而给予患者每日
两次预混胰岛素。加用基础胰岛素可以使部分患者的糖化血红蛋白（HbA1c）达标。
与中效胰岛素（NPH）比较，甘精胰岛素（Glargine）的低血糖发生率较低，而诺
和灵（人胰岛素30R）除低血糖发生率较低以外，对体重的影响更小。但上述这些
方法并没有解决患者餐时胰岛素不足的问题，其疗效也会受到患者治疗前的HbA1c
水平的影响，因此难以使患者长期保持血糖达标，患者就需要接受强化治疗以
控制餐后血糖的漂移。
在胰岛素的选择上，与会专家一致认为，最新的预混胰岛素类似物诺和锐30
（Aspart30）不仅是胰岛素起始治疗的有效药物，还可构成简化的强化治疗方案。
该药是基因重组技术的应用成果，即用门冬氨酸取代了胰岛素β28位点的脯氨酸
——这种改变旨在通过引进电荷排斥来阻止胰岛素单体或二聚体的自我聚合，使
之在皮下注射后10～20分钟内迅速起效，并在45分钟达峰。与目前
临床常用的人
胰岛素30R相比，诺和锐30能更好地模拟生理性胰岛素分泌，并可以更好地改善餐
后血糖控制，同时可减少严重低血糖（包括夜间低血糖）的发生，而且使用更加
灵活、方便——能够在餐前注射而不影响患者用餐。
本届论坛的另一特点是充分体现了国内糖尿病以及内分泌研究的进步与发展。
从报告内容来看，我国糖尿病以及内分泌研究不但注重解决临床治疗所遇到的难
题，而且注重从微观层次来探索糖尿病发生、发展的机制。
北京协和医院内分泌科主任陈璐璐教授在大会报告中指出，采用胰岛素治疗
可改善糖尿病时β细胞增殖的抑制，改善胰岛内脂质代谢紊乱，改善β细胞功能，
增加胰岛内的胰岛素含量和胰岛素mRNA表达，减少β细胞凋亡，通过有效降糖可
改善β细胞的脂毒性作用，从而有助于延缓2型糖尿病进展。
广州中山大学附属第二医院内分泌科李炎副教授，从炎症与2型糖尿病和动
脉粥样硬化的关系、炎症与胰岛素抵抗的分子机制、炎症干预的结果等几个方面，
证实了炎症/胰岛素抵抗是2型糖尿病和动脉粥样硬化的共同基础。
北京大学人民医院纪立农教授在会议中强调，虽然目前学者们普遍认为，代
谢综合征的发生是
遗传因素和环境因素相互作用的结果，但是，代谢综合征的确
切发生机制还远没有被人们认识清楚。此外，目前所制定的代谢综合征定义面临
的最大挑战是其是否具有全球适用性。因为具有不同遗传背景的人种在进化过程
中，因受到的环境压力不同而造成了生存能力不同，如果用相同的标准对不同种
族的个体进行判断，就可能出现差错。
与会专家同时指出，有功能的β细胞数量减少与糖尿病发病的多种病因相关，
因此临床要特别注意作为补充或替代治疗的药物是否对β细胞存在毒性作用。
糖尿病和动脉粥样硬化发生有共同基础
临床中一些医生经常会产生这样的困惑：对糖尿病进行治疗虽然可以显著减
少微血管病变，但是不能明显减少心脑血管疾病的发生；一些心肌梗死患者的动
脉血管病变，并没有经过传统认识上的动脉粥样硬化逐渐导致血管闭塞这一漫长
过程，而是急性发生。此外，以往的研究发现，高胰岛素血症确实是造成血管内
皮增殖的重要原因，即使在没有糖尿病的情况下，高胰岛素血症也可能与动脉粥
样硬化的形成有密切的关系——这就形成了一个矛盾，即胰岛素本身是抗动脉粥
样硬化的，而高胰岛素血症又可导致动脉粥样硬化。那么，究竟是什么原因导致
上述问题的存在？对此，广州中山大学附属第二医院内分泌科李焱副教授在会议
专题报告中指出：炎症导致的胰岛素抵抗是2型糖尿病和动脉粥样硬化发生的共同
基础。
“近几年的研究发现，炎症导致的胰岛素抵抗可能是2型糖尿病和动脉粥样
硬化发生的共同土壤，换句话说，2型糖尿病和动脉粥样硬化是炎症导致的胰岛
素抵抗的两种结局。”李焱随后详细分析了这两种结局的产生机制。
第一种结局是炎症导致的胰岛素抵抗使β细胞功能减退，从而向代谢综合征
的方向发展，然后出现糖耐量减低（IGT），最终发生2型糖尿病。其具体机制是
炎症增加了胰岛素受体底物（IRS）的丝氨酸/苏氨酸的磷酸化（可导致β细胞凋
亡），抑制了络氨酸的磷酸化，加强了胰岛素信号传导的负反馈作用，导致IRS/
P13-K介导的胰岛素作用下降。
第二个结局是如果炎症导致的胰岛素抵抗使胰岛素对血管内皮细胞的保护作
用降低，就使血管内皮功能出现异常——白细胞的黏附以及黏附因子的形成和内
皮细胞通透性发生改变，进而出现炎症细胞和巨噬细胞从血管内向血管壁移动，
而平滑肌细胞向内皮移动、增殖，会导致血管壁血栓形成，炎症的进一步发展会
使巨噬细胞死亡，在血管壁形成大量脂质物质。同时，平滑肌细胞在内皮中的增
殖导致纤维帽形成。此时若内皮中的纤维帽稳定，且未完全堵塞血管，那么临床
上可能没有什么症状，如果炎症细胞继续参与这一过程并分泌一些金属蛋白酶的
话，就会使血管壁和纤维帽交合处这一最薄弱的地方破损，使大量的脂质物质向
血管内腔释放，而这些脂质物质本身具有强烈的凝聚作用，可以激活血液的凝聚
过程，导致血栓快速形成，从而引发急性血管事件。若再加上糖耐量异常或2型糖
尿病，就更是火上浇油。
这些研究的结论是：炎症参与动脉粥样硬化的全过程，并且是导致急性心脑
血管事件及其并发症的主要因素；炎症参与了胰岛素抵抗和胰岛素的异常，并可
作为预测2型糖尿病发生的指标。
有一种观点认为，氧化应激是2型糖尿病和动脉粥样硬化发生的共同基础。
而李焱认为，其实氧化应激本身就可能是炎症的上游。因为氧化应激的一个很重
要的结局，就是激化了非特异性的免疫过程，也就是炎症过程。
李焱强调，以上所谈论的炎症，是指先天性的或是非特异性的免疫应答。它
的表现不是急性（如红、肿等）的，而是慢性的、亚临床性的。其参与成分包括
非特异性炎症细胞（如单核细胞、巨噬细胞、脂肪细胞）、细胞炎症因子（如TNF
-a、IL-6、IL-1）、急性反应物质（如CRP、纤维蛋白原、类黏蛋白、α-抗胰蛋
白酶等）。值得注意的是过去人们认为，脂肪细胞只是一种储存能量的细胞，但
最近的研究发现，脂肪细胞还是一个很强的内分泌器官，同时是一种作用很强的
炎症细胞，特别是在出现肥胖的情况下，这种作用更为明显。一些前瞻性研究和
临床横断面研究也显示，慢性的、亚临床性炎症会导致胰岛素抵抗、2型糖尿病、
动脉粥样硬化、肥胖等代谢性疾病——这些疾病都伴随着炎症标志物升高。
合理用药 提高胰岛素疗效
目前，临床采用胰岛素进行治疗已不仅仅满足于挽救糖尿病患者的生命，而
是更多地注重减少或延缓糖尿病并发症的发生，提高糖尿病患者的生活质量。北
京中日友好医院内分泌科副主任杨文英教授在其所做的报告开端即强调，在胰岛
素治疗被广泛应用的今天，必须强调胰岛素的合理使用，以使患者在血糖被理想
控制的同时，能最大限度地避免受到胰岛素治疗中可能出现的不利因素的伤害。
杨文英教授结合中外的相关研究，重点介绍了皮下注射胰岛素联合口服降糖药的
合理应用，以及预混人胰岛素类似物对于糖尿病患者的治疗和保护作用。
■联合用药剂量和适用对象有讲究
杨文英教授说，临床上采用口服降糖药联合胰岛素应用已有十多年的经验。
这种方法由于应用简便、有效，因此不但在临床上得到广泛使用，而且被正式列
入糖尿病治疗指南。
基于循征医学的证据，2005年，国际糖尿病联盟（IDF）在其制定的糖尿病
防治指南中提出，当糖尿病患者经过生活方式的改变和采用口服降糖药治疗，其
糖化血红蛋白（HbA1c）>7.5%时，可以联合胰岛素治疗。按以往的糖尿病治疗指
南，在严密监测的情况下，胰岛素治疗的起步剂量为0.2单位/千克/天。在国外
一项2型糖尿病治疗达标的研究中，当患者的HbA1c<6.5%时，其中长效胰岛素的
使用剂量达到0.45~0.48单位/千克/天。在国内一项研究中，当85%的2型糖尿病
患者HbA1c<7%时，其中长效胰岛素的使用剂量也平均达到0.45单位/千克/天——
—尽管国内患者的体重指数（BMI）明显低于西方患者。目前，临床观察所得到
的结果是在口服降糖药联合胰岛素治疗2型糖尿病中，胰岛素的使用剂量应该在
0.2~0.5单位/千克/天之间。
那么，哪些2型糖尿病患者适合口服降糖药联合胰岛素治疗？杨文英教授指
出，在已有的相关研究中，入选接受口服降糖药联合胰岛素治疗的2型糖尿病患
者要符合两个条件：在口服降糖药治疗的基础上糖化血红蛋白在7.5%~10%之间；
空腹血糖（FPG）在7.5~13毫摩尔/升。按照这种要求入选的患者，平均病程在8~
10年。研究结果表明，用中长效胰岛素每天一次注射联合口服降糖药，可使约80
%的患者血糖达标。
胰岛素与口服降糖药的联合使用，至少有4大益处：减少胰岛素用量，有利
于患者体重的控制；减少胰岛素注射次数，增加患者生活的方便度；可能减少低
血糖或水肿的发生率；某些口服降糖药可发挥独立于降糖作用之外的抗炎、抗动
脉硬化作用。
杨文英教授强调，个体化的胰岛素治疗是糖尿病患者血糖达标的基础。其中，
简单、依从性好、每天一次中长效胰岛素联合口服降糖药治疗的方案，在胰岛素
治疗中占有重要位置。充分掌握上述治疗方法和适用人群，可使更多的2型糖尿
病患者的血糖达到长期、良好的控制。
■预混产品使用应关注其速效特点
目前，预混人胰岛素是应用最为广泛的胰岛素。据估计，全世界约有40％的
糖尿病患者正在使用预混人胰岛素。每日注射两次预混人胰岛素的方案，因执行
较为方便而更容易被广大患者和医生接受。但杨文英教授认为，此方案并不能达
到生理分泌的胰岛素的效果。这种方案的缺点是：早餐前注射的预混胰岛素中的
中效胰岛素（NPH），在午餐前（11时~12时）出现吸收峰，使低血糖发生的风险
增加。同理，在晚餐前注射胰岛素剂量较大时，睡前低血糖的发生风险亦随之增
加。另一方面，该方案由于不能为患者提供午餐时所需要的胰岛素，因此可能造
成患者午餐后出现高血糖。
新研制的预混人胰岛素类似物（双向门冬胰岛素30——BIAsp30）中的速效胰
岛素，能提供更快、更高的餐时胰岛素分泌峰，其所含的精蛋白结合胰岛素成分，
则可补充基础胰岛素。这样，餐后胰岛素吸收峰与餐后血糖峰的同步性被大大改
善，从而可有效降低餐后血糖的漂移。同时，速效胰岛素在降低餐后血糖后，血
中药物浓度迅速下降，使下次进餐前的低血糖发生危险相对减少。因此，餐前即
时注射速效预混人胰岛素类似物的治疗方法，大大提高了糖尿病患者的治疗顺应
性和治疗满意度。
有研究表明，每日两次注射BIAsp30的患者，其餐后血糖的控制优于人胰岛素
30R治疗组——午餐后、晚餐前、晚餐后的血糖均较人胰岛素30R治疗组低；早餐、
午餐后血糖的升值低于人胰岛素30R治疗组；治疗第二年低血糖的发生率低于人胰
岛素30R治疗组。
另一方面，预混人胰岛素类似物中的速效胰岛素所具有的起效快、作用时间
短的特点，使其每日注射3次的方案不仅可更好地降低患者午餐后血糖，而且又不
增加患者低血糖的发生率。杨文英教授认为，每日注射3次预混人胰岛素类似物的
方案，可能更适合于午餐量较大而每日注射两次预混胰岛素又很难控制午餐后血
糖的患者。另外，对于全天胰岛素注射总量较大的患者，将全日药量分为3次注射，
可能会降低午餐后血糖的漂移，并减少其午餐前和睡前低血糖的发生。据杨文英
教授观察，按1誜1誜2的比例将全天胰岛素总量分配到三餐前应用的方案，适用于
多数需要胰岛素替代治疗的2型糖尿病患者。
β细胞功能障碍与线粒体损伤有关
β细胞在胰岛素的分泌以及在胰岛素的调控方面具有重要作用，糖尿病的发
生与β细胞功能障碍有非常密切的关系。因此，目前全世界开展的相关研究较多。
在本次会议中，四川大学华西医院内科副主任童南伟教授根据这些研究，从β细
胞线粒体损伤的角度，探讨了β细胞线粒体与β细胞功能的关系。
“任何细胞的功能障碍，都与细胞本身的损伤有关！”童南伟教授介绍，β
细胞功能障碍的发生机制包括线粒体ATP酶（产生胰岛素重要环节的参与者）耗竭、
线粒体损伤、活性氧和超氧化反应有关的Ci、Ca失衡、活性氧（ROS）升高以及膜
通透性缺陷等。其中，除了β细胞线粒体本身的损伤外，ATP酶耗竭和Ci、Ca失衡
均与β细胞线粒体有关。鉴于β细胞线粒体所提供的能量占整个β细胞能量的98%，
因此可以说，β细胞线粒体的损伤，对于β细胞功能障碍的发生起着非常重要的
作用。去年国外一项研究发现，与正常对照组相比，2型糖尿病组患者的β细胞线
粒体在数量上没有变化，但在体积上有所增加，其ATP酶减少而解偶联蛋白2(UCP
2)增多，同时，与线粒体有关的酶系统的表达增强，而胰岛素的分泌降低，表明
2型糖尿病患者的β细胞线粒体确实存在问题。
童南伟教授说，到目前为止，人们还没有把2型糖尿病患能障碍的发生机制
完全搞清楚。有研究认为，在β细胞线粒体要作用的3种物质——过氧化物酶体增
生物激活受体γ辅助激活因子-1（PGC-1）、UCP2、核呼吸因子（NRF），与β细
胞线粒体损伤有关。
PGC-1是一个基因家族（包括PGC-1α、PGC-1β以及PGC关），它在没有被激
活的情况下不与DNA结合，一旦被激活，它就可以再激活NRF，而NRF可与β细胞线
粒体功能有关联的DNA结合在一起，并对其进行调控，最终激活线粒体转录因子A，
并调控β细胞线粒体功能的表达。这一过程中的任何一个环节出现问题，都可能
影响β细胞线粒体功能的表达。
在UCP2研究方面，当人们把UCP2的基因敲除后，β细胞产生的ATP酶其胰岛素
的分泌也相应增加，显示了UCP2与胰岛素分泌的关系。此外人们发现，在高糖的
状态下，作为β细胞线粒体脂质通道的UCP2的表达上调，其结果是这个通道漏出
的脂质增多，导致ATP酶的产生减少而过氧化物的产生增多。因此有人认为，高糖
导致β细胞线粒体功能障碍与UCP2的调控有关联。
还有研究发现，游离脂肪酸（FFA）对β细胞有毒性作用。游离脂肪酸水平的
升高可导致β细胞胰岛素分泌减少。其原因是游离脂肪酸对β细胞线粒体膜电位
的影响，导致β细胞线粒体肿胀，从而影响了β细胞线粒体的功能。此外，游离
脂肪酸的毒性作用，还可以导致β细胞凋亡。
童南伟说，β细胞功能的衰竭是一个进行性的过程，到目前为止，还没有什
么方法来阻止这一进行性的过程。他认为，应该从β细胞线粒体功能障碍入手，
来开发保护β细胞功能的药物，其方向应该是β细胞线粒体的靶向抗氧化剂。
代谢综合征防治新靶点——PTP-1B
目前，代谢综合征（MS）在糖代谢异常人群中的发病率急剧增加，已成为这
一人群的主要疾病之一。代谢综合征因为主要影响心血管疾病的预后而引起人们
的重视，其中人们最关心的是代谢综合征与心血管病死亡的关系。有研究发现，
糖代谢异常人群一旦出现代谢综合征，其心血管病死亡率和总死亡率都会明显增
加。有人说，代谢综合征是遗传引起的；还有人说是胰岛素抵抗引起的……那么，
究竟是什么因素决定了代谢综合征是否发生呢？第二军医大学长海医院内分泌科
主任、博士生导师邹大进教授提出：蛋白酪氨酸磷酸酶-1B（PTP-1B）在其中起着
关键的作用。在本次会议中，邹大进教授向与会者分析了PTP-1B与代谢综合征的
关系。
■PTP-1B的定位及功能
据邹大进教授介绍，PTP-1B是胰岛素抵抗的负性调节因子，它位于人20号染
色体长臂的区域，是蛋白酪氨酸磷酸酶家族的成员之一，并在人体内广泛存在。
间接免疫荧光检测显示，PTP-1B主要位于胞浆内质网表面，以C末端的35个特异
性氨基酸与内质网结合，其N端含有半胱氨酸和精氨酸残基的催化中心朝向胞浆，
主要起到去磷酸化的作用。PTP-1B没有特异性受体，它是通过作用于细胞内各种
蛋白底物，与蛋白酪氨酸磷酸激酶共同调节其酪氨酸磷酸化水平，进而调节细胞
功能。PTP-1B的生理功能主要是减弱胰岛素受体及其底物的胰岛素信号传导，使
下丘脑转化及转录活化因子3（Stat3）去磷酸化，阻止瘦素信号传导，防止瘦素
过度消耗能量，以利于能量的储存；与各种生长因子及其底物相互作用，进而调
控细胞的生长分化。
■PTP-1B与代谢性疾病的关系
“代谢综合征是以糖尿病、糖耐量受损、空腹血糖受损或胰岛素抵抗为基础
的一类疾病。”接着，邹大进教授对PTP-1B与糖尿病、等代谢性疾病的关系进行
了具体分析。
基础研究证实，PTP-1B与糖尿病及胰岛素抵抗关系密切。与健康人相比，2
型糖尿病患者的PTP-1B及其等位基因P387L的表达显著增加。
在临床中人们发现，PTP-1B的表达，可能是发生胰岛素抵抗的原因之一，即
PTP-1B使胰岛素受体及其底物-1、2去磷酸化，导致胰岛素信号传导减弱，这可
能是产生胰岛素抵抗的中心环节。
PTP-1B与肥胖也有非常密切的关系。有研究表明，正常对照组、肥胖组和糖
尿病肥胖组的PTP-1B，依次呈几何级数的增加。人们知道，瘦素抵抗是引起肥胖
的重要原因，而PTP-1B可使下丘脑转化及转录活化因子3（Stat3）去磷酸化，因
此阻止了瘦素信号传导，从而导致瘦素抵抗。
PTP-1B还可以调节脂代谢的相关基因，而PTP-1B的过多表达，可使肝细胞大
量生成VLDL-C（甘油三酯的主要来源），抑制PTP-1B的表达，就可以降低甘油三
酯水平。
此外，PTP-1B可调节大血管平滑肌的收缩性。有研究表明，PTP-1B的基因变
异，与
高血压发病相关。
邹大进教授指出，PTP-1B在代谢性疾病中的上述作用，使其成为可能的治疗
代谢综合征的新靶点。目前，PTP-1B抑
制剂研究，已成为人们关注的热点。需要
注意的是PTP-1B抑制剂必须具有高度的靶点选择性，不能影响PTP-1B在体内的其
它功能；要有亲脂性，即要能够进入细胞内；还应该是小分子药物。
本报记者 靖九江
图为大会现场。
欧阳婕 摄
作者：
2006-6-13