北京大学揭示细胞内脂代谢机制

　　
本报北京讯 记者白毅报道 记者从北京大学医学部生理与病理生理学系获悉，该系徐国恒教授与他的博士研究生何金汗日前在《生物化学与生物物理学报——脂质细胞生物学分册》上发表论文，报道了油滴包被蛋白Perilipin磷酸化调控甘油三酯水解的分子机制。据悉，这是徐国恒教授2002年回国后，继2005年12月底于《生物化学杂志》发表《油滴包被蛋白ADRP通过泛素-蛋白酶体途径的翻译后调控》和2006年1月于《生物化学与生物物理学报——脂质细胞生物学分册》发表《油滴包被蛋Perilipin经泛素-蛋白酶体途径特异降解机制》的论文后，再次在细胞内脂代谢机制研究方面取得的新进展。
徐国恒教授说，血脂运送到细胞后，形成以甘油三酯和胆固醇酯为核心的小油滴。在机体需要时，油滴内的甘油三酯水解为游离脂肪酸，被细胞利用或进入血液。能量过剩导致细胞内油滴增多和增大。脂肪细胞内油滴增大是肥胖发生的细胞生物学基础。如果油滴储存的甘油三酯水解过度，释放过多的游离脂肪酸进入血液，可诱发胰岛素抵抗，这是肥胖患者容易发生糖尿病胰岛素抵抗的重要原因。并且，细胞内油滴过度聚集也是动脉粥样硬化噬斑的泡沫细胞形成的前提，并可能参与诱发噬斑破裂。而噬斑破裂可导致心肌梗死和脑栓塞。
油滴包被蛋白Perilipin和ADRP包被在细胞内油滴的表面，调控油滴和脂质的生成、转运、积累和脂肪分解。Perilipin基因敲除小鼠的体重正常但脂肪组织重量减少70%，并且给予高脂饮食也不再诱发肥胖。因此，油滴包被蛋白Peri-lipin可能作为直接燃烧脂肪的新一代减肥药的分子靶点。
徐国恒教授回国后，领导研究小组以油滴包被蛋白作为分子靶点，试图通过改变Perilipin蛋白含量及其磷酸化状态来调控脂肪分解及相关病理过程如肥胖的发生发展，还观察了多种激素和临床常用药物如抗糖尿病药物、糖皮质激素等通过影响油滴包被蛋白，进而影响能量代谢、肥胖、糖尿病胰岛素抵抗、血脂紊乱和动脉粥样硬化等过程。此次他们的研究表明，非磷酸化Perilipin包被在油滴表面形成一道屏障，阻挡脂肪酶接触和分解甘油三酯底物，因而抑制脂肪分解；但该屏障在Perilipin磷酸化后开放，从而允许脂肪分解。蛋白激酶A在磷酸化Pe-rilipin和刺激脂肪水解的同时，也激活蛋白磷酸酶使perilipin去磷酸化，屏障作用恢复，减弱并终止脂肪水解。因而，Perilipin是启动和终止脂肪分解反应的双向分子开关；蛋白激酶A和蛋白磷酸酶共同调控Perilipin磷酸化和去磷酸化状态，并由此精确调控脂肪水解。
据徐国恒教授介绍，目前他们正在研究Perilipin是否能作为肥胖或动脉粥样硬化噬斑稳定性的分子标志物。