微球制剂研究日益深入

　　
　　微球制剂是近年来发展起来的药物新剂型.药物制成微球后，因其对特定器官
和组织具有良好的靶向性，微粒中药物释放具有缓解性，微球制剂已经成为近年
来缓、控释剂型研究的热点。本文着重综述了常用的微球药物的制备方法，微球
制剂在各个领域应用的优势以及需要深入研究的问题，内容丰富详实，对于微球
制剂药物研发者具有参考价值。
　 ——编者按
　　微球是药物和其他活性成分溶解或分散在明胶、蛋白等高分子材料基质中，
经固化而形成的微小球状实体的固体骨架物，其直径大小不一，不同粒径范围的
微球针对性地作用于不同的靶组织。
　　微球是一类极具开发潜力的新型药物载体，目前国内有关制备工艺、体内过
程、临床应用等方面的研究正日益深入。微球作为药物载体用于多种给药途径，
如注射、鼻腔、口服给药等。凭其独特的优势，微球在药剂学中应用日渐广泛。
　　■制备方法多样
　　根据载体材料的性质、微球释药性能以及临床给药途径可选择不同的微球制
剂的制备方法。目前，微球制剂常用的制备方法主要有四种。
　　乳化－化学交联法是利用带有氨基的高分子材料易和其他化合物相应的活性
基因发生反应的特点，交联制得微球。这些高分子材料包括明胶、淀粉、壳聚糖
等。国内报道较多的是用本法制备的明胶微球，因为其成品圆整度好，粒径范围
在7～30微米，水中分散性好。莪术油明胶微球的制备即用此法。
　　乳化－加势固化法是利用蛋白遇热变性的性质制备微球，将含药白蛋白水溶
液缓慢滴入油相中乳化，再将乳浊液滴入已经预热至120℃～180℃的油中，搅拌、
固化、分离、洗涤，即得微球，如氟尿嘧啶蛋白微球的制备。
　　液中干燥法（乳化－溶剂蒸发法）的基本原理是将不相混溶的两相通过机械
搅拌或超声乳化方式制成乳剂，内相溶剂发挥除去，成球材料析出，固化成微球。
常用于聚乳酸（PLA）、聚乳酸－乙醇酸共聚物（PLGA）等琢－羟基酸类微球的
制备，如利福平乙基纤维素微球的制备。
　　喷雾干燥法以白蛋白为材料，将药物分散在材料的溶液中，再用喷雾法将此
混合物喷入热气流中使液滴干燥固化得到微球。此法已成功用于白蛋白微球的制
备，方法简便快捷，药物几乎全部包裹于微球中，是微球制备工业化最有希望的
途径之一。
　　■局麻药实现长效缓释
　　临床上治疗或控制晚期癌症及三叉神经痛等引起的顽固性疼痛，要求将局部
麻醉药制成长效制剂，使药物释放达到缓释、控释，使其进入全身循环系统的量
减少并在局部达到长效，改善局麻药的局部应用。
　　近年来，由于微球技术的发展，长效局麻制剂的研制方向已转向各种形式的
局麻药微球的制备，其中最引人注目的是聚乳酸、聚乙醇酸及乳酸－2－乙醇酸
共聚物微球的研制。局麻药的微球制剂可降低进入血液循环中的药量而且释药时
间更长（＞24小时），可以达到降低不良反应和缓释的作用。
　　总之，将局麻药制成适当的聚乳酸微球制剂确能改善其局麻作用，且因聚乳
酸生物可降解和无毒性而备受青睐，但对该制剂来说，解决突释问题是其一大难
点，一旦用药后又不宜中断是其一大缺点。
　　■眼用微球制剂受肯定
　　由于角膜屏障的存在，泪液的稀释作用和泪道引流等原因，许多眼部给药制
剂的生物利用度较差，在治疗应用时受到了限制。近年来，许多眼科用药研究者
在探索眼部新的载药系统，以求较长时间地维持药物浓度，减少系统性吸收，减
少并发症，达到治疗目的。
　　近年来，许多眼用缓、控释剂型，如脂质体、微球体等，可使药物能长时间
释放，减少给药次数，降低药物峰谷现象，减少投药量，降低毒性。生物降解性
微球与其他制剂相比，具有制备较简单，稳定性较好，成本较低等优点。而在所
有药物给药系统中，只有微球制剂和固体植入剂能真正达到缓控释，而微球制剂
更有优势，因其可混悬在介质中用作滴眼剂或眼内注射剂，减少眼内不适感。微
球制剂还可提高药物的靶向作用。因此，微球体眼用给药系统逐步得到更多的肯
定。
　　■微球制剂抗癌研究进展迅速
　　众所周知，抗肿瘤药物在杀灭癌细胞的同时也损害正常细胞，长期以来，人
们在不断探索理想的抗药物和制剂。一般认为，使药物产生最佳作用有两种方法：
一是使用载体活性分子指向机体的特定部位；另一种是设计新的生物活性分子，
即有效选择特定受体。
　　微球制剂具有对组织的亲和性和对特殊部位的选择性，能使药物直接指向该
部位（靶区），使靶区很快达到所需浓度，从而减少药物用量，相对减少了药物
对正常机体组织的副作用，特别是降低了对肝、肾、脾等造血和排泄系统损害。
因此，以微球制剂作为药物载体抗肿瘤方面的研究日益深入。
　　抗癌药制成微球制剂，可提高药物对肿瘤细胞的靶向性，使药物主要浓集在
癌症部位长时间滞留缓慢释放，延长药效同时减少全身毒副作用；还可利用现代
新技术如介入疗法，将药物微球栓塞在肿瘤动脉末梢血管处，一方面切断癌细胞
的血液供应，另一方面可使药物缓慢释放，提高局部浓度，从而杀死癌细胞，以
达到治疗目的。
　　近5年来，我国进行了多个抗癌药物微球制剂，如阿霉素明胶胶微球、丝裂
霉素明胶微球、顺铂聚乳酸微球、甲氧喋呤明胶微球、阿霉素聚乳酸微球等的研
究，为治疗晚期癌症开创有效途径。
　　■PGE1微球制剂治糖尿病并发症优势多
　　目前，在糖尿病并发症治疗方面，前列腺素E1脂微球载体制剂（LipoPGE1）
的研究已成为热点。PGE1被包裹在脂微球中，不易在肺内失活，使其在体内作用
时间延长。由于脂微球的靶向性、缓释性，使药效集中作用于病灶局部，从而显
著提高其疗效。
　　LipoPGE1治疗糖尿病周围神经病变有显著效果。LipoPGE1避免了普通PGE1注
射时对血管壁的刺激，减少了静脉炎等副作用的发生。由于脂微球的包被，减少
了PGE1在肺部由于氧化酶作用的灭活，延长和增加了PGE1的有效浓度。同时，由
于脂微球制剂对粥样硬化血管壁具有特殊的亲和力，大大提高了PGE1制剂在病变
血管的聚集浓度，使LipoPGE1注射液发挥治疗作用时具有更好的靶向性，脂微球
包裹的PGE1在不影响血压的情况下，增加头部血管的血流，从而收到更好的疗效。
　 　文/刘玉梅 张自强