9月14日～18日，第七届亚洲
临床肿瘤学大会暨第九届全国临床肿瘤学大会在北京隆重召开，3000多名国内外临床肿瘤学专家、学者参加了此次大会。
本次大会由亚洲临床肿瘤学会（ACOS）、中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会（CSCO）、卫生部全国肿瘤防治研究办公室和中国医学科学院肿瘤医院联合主办，大会的主题是“让个体化靶向治疗更好地服务于亚洲患者”。与会者就
癌症防治的趋势、从基础到临床的转换性研究、个体化靶向治疗、多学科综合治疗和亚洲国家临床肿瘤学进展等专题，进行了
学术交流。
■主题和热点——肿瘤靶向治疗
既然此次大会的主题是“让个体化靶向治疗更好地服务于亚洲患者”，那么，靶向治疗自然也就成为此次大会的热点话题——多位专家从不同角度对肿瘤的靶向治疗进行了阐述和介绍。
◆靶向治疗作用突出
慢性粒细胞白血病（CML）是由于造血干细胞异常转化而导致的髓系恶性克隆性白血病。来自哈尔滨血液病肿瘤研究所的邱林教授在介绍该病治疗的最新进展时说，治疗CML的传统方法主要是化疗、干扰素-α治疗和骨髓移植治疗等。但由于其各自的副作用或局限性，这些方法的治疗效果均不理想。如骨髓移植虽然是治愈CML的惟一方法，但由于受年龄、缺乏合适的骨髓供者、移植物抗宿主反应、费用昂贵等因素的限制而不易广泛开展。伊马替尼经过大量体外、体内和临床试验研究后，目前已成为最有效的靶向治疗CML的药物。多中心、大样本的临床研究表明，每天400毫克伊马替尼连续使用，可使80%以上的初发慢性期CML患者达到完全细胞
遗传学反应（CCR），其一年无病生存率可达到100%。邱林教授相信，在不久的将来，靶向治疗将在血液系统肿瘤的治疗中发挥越来越大的作用：延长恶性肿瘤患者的生存期，提高患者的生活质量，甚至使某些恶性肿瘤得到根治。
近年来，有关头颈部鳞癌治疗方法的研究，已经取得长足进展。华中科技大学同济医学院附属同济医院胡国清教授在有关头颈部鳞癌治疗新进展的报告中介绍，西妥昔单抗对于难治性头颈部鳞癌患者，能产生优于常规治疗的有效率和生存率。最近完成的一项国际大型回顾性研究发现，以各种常规化疗药物（单药）治疗头颈部鳞癌的有效率只有3.4％，患者的生存时间约为3个月，其有效率和生存时间仅为西妥昔单抗治疗的50％。他认为，表皮生长因子受体（EGFR）途径的分子靶向治疗，已经成为一种新的控制肿瘤的有效方法。基因治疗和靶向治疗的联合应用，可能是今后肿瘤治疗的重要发展方向。
乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一，也是每次肿瘤学术会议重点关注的疾病之一。上海交通大学医学院附属仁济医院张凤春教授，在会议中介绍了近年来乳腺癌靶向治疗研究的最新进展。他说，除了常规治疗方法以外，近年来乳腺癌的研究热点之一就是靶向治疗。与传统的化疗药物相比，靶向治疗药物具有其独有的特点，如集中作用于肿瘤组织、细胞或基因，选择性地杀灭肿瘤细胞，但对正常组织细胞损伤较小；低毒副作用；能明显延长患者的疾病无进展期等。因此，靶向治疗药物的发展可能会改变人们现有的判定肿瘤治疗效果的观念，即不仅仅要看肿瘤全部缓解（CR）率和部分缓解（PR）率，还要考虑患者的肿瘤无进展期和总的生存率等。
与会者还对靶向治疗在
肺癌、胃肠道肿瘤、淋巴瘤等恶性肿瘤治疗中的地位和前景给予了高度评价。
◆联合用药是趋势
从临床肿瘤治疗发展的进程来看，多药联合治疗是一种趋势，许多研究者已经把这种理念贯穿于正在进行的临床研究之中。
我国著名肿瘤专家、中国医学科学院肿瘤医院孙燕院士说，靶向治疗中的药物联合应用包括三种方式：同类靶向药物的联合应用，如吉非替尼+艾罗替尼；同一靶点，但针对不同位点的药物联合应用，如吉非替尼/艾罗替尼+西妥昔单抗；不同靶点的药物联合应用，如针对EGFR的靶向药物（吉非替尼/艾罗替尼/西妥昔单抗）+针对另一靶点的药物以及各种化疗药物等。由于前两种联合用药方式存在受体饱和及竞争性结合等问题，因此临床上以第三种联合用药方式多见，如曲妥珠单抗+艾罗替尼治疗转移性乳腺癌、西妥昔单抗+化疗药物治疗大肠癌和乳腺癌等。虽然几项大规模临床研究的结果显示，小分子物质与化疗没有协同作用，联合用药不增加疗效，患者也无生存受益，但这并没有减少临床医师继续对联合用药进行研究的兴趣。研究者认为，关键是如何掌握靶向治疗药物与放疗或化疗联用的合适时机及给药顺序。有意思的是，单克隆抗体却显示出与化疗的协同效应，这对肿瘤治疗的个体化和进一步提高疗效，具有十分重要的意义。
孙燕院士提出，随着临床经验的积累、治疗策略和用药“艺术”的提高，靶向治疗在肿瘤综合治疗中的地位必然会有所提高，尤其是多靶点肿瘤信号传导抑
制剂将在肿瘤的治疗中扮演越来越重要的角色。
◆必须找到正确靶点
虽然靶向治疗在肿瘤治疗中作用突出，但更值得人们重视的是靶向治疗必须要有正确的方法，而找到正确的靶点是进行靶向治疗的首要条件。“靶向治疗要求我们必须找到正确的靶点，不然就成了无的放矢。”孙燕院士在大会的第一场报告中，首先提出这样的观点。
靶向治疗实际上属于病理生理治疗，也就是封闭肿瘤发展过程中的关键受体和纠正其病理过程。由于这类药物具有靶向性和非细胞毒性的特点，主要对肿瘤细胞起调节作用和稳定作用，因此它们在临床上的表现与细胞毒性药物有很大区别：其药物毒性的作用范围和临床表现不同；I期临床研究中无法达到剂量限制性毒性和最大耐受剂量；与常规治疗（化疗、放疗）合用有更好的效果等等。值得注意的是靶向治疗只有在明确肿瘤细胞靶点的情况下，才能获得预期的疗效。
邱林教授也说，靶向治疗是否有效及其能产生多大的疗效，关键在于是否能确定药物作用的靶点。为了提高靶向治疗的疗效，应当选择在肿瘤发生、发展过程中起主导作用的致病因子以及病理变化或发病机制中的某一环节，作为药物治疗的靶点。就目前而言，由于肿瘤的发病机理尚未明确，因此，靶向治疗所能发挥的作用在一定程度上受到限制，疗效也不完全确定。邱林教授指出，在研究靶向治疗的同时，还应当加强对肿瘤发病机制的基础性研究。
◆许多问题尚待解决
孙燕院士说，靶向治疗是目前基础研究及临床研究的热点之一，但迄今还有许多相关问题没弄清楚，有许多现象也无法解释。
例如，为什么HER-2的蛋白表达可以作为乳腺癌治疗效果和患者生存的预测因子，而EGFR的蛋白表达却与非小细胞肺癌的临床治疗没有相关性？为什么小分子酪氨酸激酶抑制剂与化疗联合应用效果不佳，而单克隆抗体却能提高化疗的效果？
联合用药是一种趋势，但如何把多种有效的药物合理地联合应用，以最大限度地增加抗肿瘤的疗效，也是临床亟待解决的问题。
靶向治疗药物长期使用的
不良反应，也是一个不容忽视的问题。孙燕院士认为，这需要从药物的作用机制来考虑。他说，药物的调控作用必然会干扰机体的正常功能。例如，利妥昔单抗能抑制B淋巴细胞，而长期应用该药必然导致B淋巴细胞功能低下，甚至影响体液免疫功能。已经有报道，吉非替尼长期应用后可出现伤口愈合困难，艾罗替尼长期应用可发生迁延不愈的皮疹，曲妥珠单抗长期应用会出现心脏毒性等。应当看到，靶向治疗药物临床应用的经验还不多，观察时间也不长，所以需要对患者、肿瘤、药物三方面进行深入了解，谨慎试用。
孙燕院士还指出，将靶向治疗的实验研究成果转变为临床实践，需要人们不懈地努力才能实现。例如，上个世纪70年代J. Folkman提出的通过抑制肿瘤新生血管治疗肿瘤的观念，直到近两年才得以在临床实现。人们对EGFR的研究也已经有20多年，其实用价值直到近几年才在临床上得到体现。
靶向治疗的费用和疗效也是专家们认为需要关注的问题。张凤春教授指出，随着肿瘤发病、转移等机制的进一步明确，人们将会发现更多的肿瘤治疗靶点，并开发出更多的靶向治疗新药，这些药物与已有的药物一起，为肿瘤治疗带来新的希望。但是，从现在的情况来看，靶向治疗的费用仍然较高，给国家和患者本人带来了巨大的经济负担。而且，目前靶向治疗药物的疗效并不都令人满意。这些问题都有待于人们解决。 ■应个体化治疗胶质瘤
胶质瘤是中枢神经系统最常见、最难根治的原发性肿瘤。目前，胶质瘤患者的预后还很不乐观，特别是恶性胶质细胞瘤患者的平均生存时间不超过一年，高度恶性的胶质母细胞瘤患者的5年生存率则不足5%。中国抗癌协会神经肿瘤专业委员会主任委员、中山大学肿瘤医院神经肿瘤科主任陈忠平教授在本次大会上，报告了目前胶质瘤研究的进展和治疗对策。
陈忠平教授指出，目前，以
手术为主的综合治疗使胶质瘤的治疗效果有了明显提高，但部分胶质瘤存在放疗抗拒。到目前为止，化疗也只对部分胶质瘤有效。
随着分子生物学、免疫生物学、肿瘤免疫学和医学生物工程的飞速发展，新的疗法不断出现，如细胞因子疗法、采用抗体的被动免疫疗法、应用抗肿瘤免疫效应细胞的过继细胞免疫疗法和非特异性或特异性主动免疫疗法，以及包括抗肿瘤血管形成的细胞休止疗法、诱导分化疗法、基因治疗等，已逐渐成为继手术、放疗和化疗之后的胶质瘤治疗选择。此外，还有一些特殊的治疗方法，如光敏疗法、硼中子捕获治疗、热疗等，也在研究之中。然而，这些新疗法还处于实验研究和临床试验阶段，目前还不能将其作为胶质瘤的常规治疗手段。
胶质瘤治疗应以手术为主，术后再辅以放疗、化疗、生物治疗等综合治疗——这已经成为临床医师的共识。但是，由于国内还没有一个统一的胶质瘤治疗规范，因此，临床上仍可以见到许多未接受系统综合治疗的胶质瘤患者，其生存质量和生存时间明显差于接受系统综合治疗的患者。因此，在胶质瘤的临床治疗实践中，根据肿瘤的特征和患者的具体情况，合理地选择和制订个体化的治疗方案，多学科协作，有计划地实施综合治疗，对提高胶质瘤的治疗效果，防止胶质瘤复发，延长患者的生存时间，都具有十分重要的意义。
陈忠平教授认为，在胶质瘤个体化治疗的实践中，应根据患者病情的严重程度决定具体治疗措施的实施，同时要了解患者是否存在影响治疗效果和安全性的因素，了解患者对治疗的意愿和面对的困难，了解患者及其家属对治疗的成本-收益、风险-收益的意见。此外，综合治疗方案的实施应有连续性，并要客观地观察治疗效果，防治潜在并发症的发生。如果治疗过程中出现的严重并发症已危害患者健康，应及时处理，或调整治疗方案。对每一位胶质瘤患者提供疗效好、副作用少、残死率低的个体化治疗方案，应是神经肿瘤医师的理想和追求。 ■依托药物基因组学的个体化治疗
在临床上，即使同为非小细胞肺癌，甚至是同一种细胞类型的肺癌，采用同样的治疗方案却会产生截然不同的治疗结果和毒副反应。这是什么原因呢？上海市胸科医院韩宝惠教授在会议中，通过解读药物基因组学原理，向与会者提供了这一问题的答案。他认为，对患者采取基于药物基因组学的个体化治疗，将是肺癌治疗的理想之路。
韩宝惠教授首先指出，在治疗“同一种或同一群”肿瘤患者时，在其病理组织学相同的情况下，其生物学特性（单核苷酸多态性，SPN）仍存在差异。他说，遗传多态性在个体间是存在显著差别的，而起源于上个世纪90年代末的药物基因组学，正是基于药物反应的遗传多态性而被提出来的。
药物遗传多态性表现为药物代谢酶的多态性、药物受体的多态性和药物靶标的多态性等。这些多态性的存在，可能导致许多药物在治疗中出现药效和不良反应的个体差异。药物基因组学从基因水平来揭示这些差异的遗传特征，鉴别基因序列中的差异，研究药效的差异，并以药物效应及安全性为目标，研究各种基因突变与药效及安全性之间的关系。
药物基因组学研究不同于一般的基因学研究。韩宝惠教授说，药物基因组学不以发现新的基因和探明疾病的发生机制、预见发病风险及诊断疾病为目的，而是从已知基因对药物效应的影响，来确定药物作用的靶点，研究从表型到基因型药物反应的个体多样性。药物基因组学通过对与药物起效、活化、排泄等过程相关的候选基因进行研究，来鉴定基因序列的变异，评估它们在药物作用中的意义，以统计学来分析基因突变与药效的关系，将基因的多态性与药物效应的个体多样性紧密地联系在一起，并使其对个体化治疗具有更强的针对性和应用价值。
韩宝惠教授指出，近年来，有越来越多的晚期肺癌患者经过多学科综合治疗，获得了3年、5年的长期存活时间，但这些还远远不够。肿瘤学家及临床医师面对的，仍是全部肺癌患者的5年生存率不足15%这一严峻的现实。循证医学、靶向治疗的进展，可能对进一步提高肺癌患者的5年生存率有帮助，但如果要进一步提高肺癌患者的长期生存率，“发现治疗靶点，选择治疗获益患者”，就成为其中的关键。其实，这就是当今肺癌治疗中的热点问题——个体化治疗。个体化治疗是建立在循证医学基础上，以药物基因组学研究为依托的一门新兴学科。而肺癌个体化治疗的最大目标和任务，就是要通过各种有效方法（如DNA阵列技术、高通量筛选系统及生物信息学等），获得肺癌治疗获益人群的准确信息，以指导临床治疗。同时，根据治疗的反应、评估和检测，不断修正治疗方案，以获取最佳治疗效果，这就是当今肺癌治疗的理想之路。
韩宝惠教授以肺癌术后辅助化疗为例，对其中存在的问题和药物基因组学的作用进行了深入阐述。他说，经过40多年的临床研究，循证医学最终为肺癌术后辅助化疗提供了支持证据。但是，这样的支持证据仍然是极有限的。因此，目前的肺癌术后辅助化疗仍存在较大的盲目性。例如，一项历经10年、有12个中心参与、共纳入7334例非小细胞肺癌患者的国际大型研究的结果显示，非小细胞肺癌术后辅助化疗有助于提高患者的长期生存率。在术后化疗的5年无病生存率方面，辅助化疗组较对照组提高了3%～15%。该研究所采用的术后辅助治疗方案基本上以铂类药物为主。然而，这项研究是在缺乏药物基因组学研究的情况下进行的，因此人们不禁要问：难道只能有3％～15%患者能够从术后辅助化疗中获益？在这7334例肺癌患者中，对铂类药物耐药者有多少？
目前，非小细胞肺癌化疗的疗效仅为20%～40%，有超过半数接受化疗的该病患者是对铂类药物耐药或对铂类药物治疗不敏感者。这就意味着肺癌术后起码存在两类人群：一类人群是对铂类药物化疗敏感者；另一类人群是对铂类药物化疗不敏感或耐药者。然而，目前肺癌术后辅助化疗所采用的方案却均为同一种方案。那么，是否能根据患者的耐药情况，对每一位患者“量体裁衣”，即根据其肿瘤生物学特征和药物基因组学改变对其进行有针对性的个体化治疗？
韩宝惠教授指出，近年来的研究表明，细胞信号传导中相关因子的表达异常、肿瘤细胞DNA修复的异常及其它相关基因的表达异常，与肺癌耐药的产生存在密切联系。随着肿瘤耐药机制研究的不断深入，目前人们认为，耐药是多种基因参与及多种机制共同作用的结果，即不同药物的耐药可能由相同的耐药机制引起，而同一种药物的耐药可由几种耐药机制介导。因此，应用药物基因组学的基本原理和方法，制订出最适合于患者疾病特性的治疗方案是提高治疗效果的关键。
韩宝惠教授还介绍了近年来肺癌个体化治疗的研究热点，如DNA修复异常与耐药、核苷酸还原酶的异常表达与耐药等。他认为，这些研究使人们有理由相信，在不远的将来，能指导临床实践而又实用的“个体化”化疗或靶向治疗基因/蛋白芯片检测盒将进入实用阶段。到那时，肿瘤学家和临床医师就能够依据“个体化”检测盒，来筛选化疗或靶向治疗的获益人群，对患者进行优化治疗和治疗后评估、检测，最大限度地避免无效治疗，从而最大限度地提高肺癌患者的长期生存率，使晚期肺癌治疗转变为“慢性病”治疗成为可能。 ■应重视肿瘤患者的
贫血及其治疗
贫血是肿瘤患者最常见的合并症之一，其发生受多种因素的影响，其中包括患者的年龄，肿瘤的类型、分期等。中国医学科学院肿瘤医院副院长、内科主任石远凯教授，在会议上介绍了肿瘤患者的贫血及其治疗的最新研究进展。
石远凯教授指出，肿瘤患者的贫血尽管多以轻、中度为主，但这种贫血状态足以对患者产生多种不良影响，其中包括对患者多脏器功能的负面影响，以及对患者主观感受上的影响（如疲劳感）等。此外，贫血还可以加重肿瘤细胞乏氧，引起肿瘤细胞发生基因水平的改变，诱导其侵袭性表型的产生，导致肿瘤细胞耐药和肿瘤进展。目前，临床上对肿瘤患者贫血的认识和治疗还远远不够。最新统计资料显示，世界上有61.1%的合并贫血的肿瘤患者，没有接受任何抗贫血治疗。
近年来，在血液系统恶性肿瘤和实体瘤患者中开展的大量临床研究显示，重组人促红细胞生成素（rhEPO）能有效改善患者的血红蛋白水平和贫血症状，降低患者对红细胞输注的需求，进而改善肿瘤合并贫血患者的生活质量，而且这种改善与肿瘤的缓解与否无关。有研究显示，在rhEPO治疗后，有82%的患者疲劳感减轻，50%的患者抑郁好转，41%的患者活动耐力增加，39%的患者睡眠得到改善。
石远凯教授介绍说，美国临床肿瘤学会/美国血液学会（ASCO/ASH）的治疗指南，推荐肿瘤患者在血红蛋白水平小于或等于10克/分升时开始接受rhEPO治疗。如果患者有贫血症状，也可在血红蛋白水平更高时（小于或等于12克/分升）开始接受rhEPO治疗。当血红蛋白从10克/分升提高到12克/分升时，可望获得治疗的最大益处。目前，临床上常用的治疗方案为rhEPO10000国际单位每周3次或30000～40000国际单位每周1次皮下注射，其理想的治疗效果是将血红蛋白水平维持在12克/分升左右。如果治疗4周后无效，治疗剂量应该加倍。如果在增加剂量后仍无效，则应中断rhEPO治疗。治疗有效的患者其血红蛋白水平如再次降至12克/分升以下，则应该以更低剂量再次开始rhEPO治疗。
虽然rhEPO是治疗贫血的主要药物，但rhEPO治疗对大约40%的患者无效。目前的研究认为，有多种因素可以导致rhEPO治疗无效，其中包括炎症、感染、出血、功能性或绝对性铁缺乏以及营养因素（叶酸和维生素B12缺乏）等等。因此，要让肿瘤合并贫血患者达到理想的治疗效果，对上述因素的处理也是至关重要的。
石远凯教授最后说，虽然近年来以rhEPO为主的治疗取得了明显的临床效果，但其疗效仍然有待进一步提高。今后的发展方向是增加rhEPO单次给药的剂量，延长给药的间隔时间，以增加患者对治疗的依从性。另外就是开发疗效更高的药物。 ■预处理异基因造血干细胞研究进展
自异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）技术诞生以来，人们对异基因造血干细胞预处理（以下简称预处理）方案的探索，始终是促进该技术不断进步的重要动力之一。第二军医大学附属长海医院血液科主任王健民教授，在会议上介绍了减低放疗和化疗剂量预处理方案（RIC）的最新研究进展。
王健民教授指出，直到20世纪90年代中期，超致死剂量的放疗和化疗（清髓）都是预处理的必要措施。其目的是清除患者的造血细胞，为将要植入的供体细胞提供空间；抑制宿主免疫功能，降低宿主抗移植物反应，以利于供体细胞植入；最大限度地杀灭肿瘤细胞。在20世纪80年代～90年代，预处理的放、化疗剂量曾经呈逐渐加大的趋势。但后来人们发现，首先，随着预处理放、化疗剂量的增大，虽然白血病复发率有所降低，但移植相关并发症和移植相关死亡率（TMR）却随之升高，长期无病生存率（DFS）未获明显改善；其次，移植物抗肿瘤效应在清除残留肿瘤细胞中起着更为重要的作用；第三，有研究表明，对宿主单用免疫抑制剂或较低剂量的放、化疗预处理，可获得供体造血和免疫细胞在受体内的混合嵌合状态，说明清髓性预处理并非异基因造血干细胞移植所必需。20世纪90年代后期以来，许多移植中心相继报道了减低剂量预处理或非清髓性预处理（NMC）方案的临床研究结果：随着预处理强度的减低，组织损伤相应减轻，炎性因子分泌相应减少，移植物抗宿主病和移植相关死亡的发生率也有所降低。
王健民教授介绍，他带领的课题组探讨了采用不同预处理方案进行异基因外周血干细胞移植治疗慢性粒细胞白血病（60例）的疗效及其并发症的发生情况。其中，采用环磷酰胺+单次全身照射预处理方案(TBI组)34例；采用氟达拉滨+白消安预处理方案(非TBI组)26例。他们同时为患者采用的急性移植物抗宿主病(a-GVHD)预防方案为霉酚酸酯(MMF)、环抱菌素A(CsA)+甲氨蝶呤(MTX)。研究结果表明，所有患者在移植术后均获得造血功能重建，患者3年无病生存率达80%以上（接受传统预处理方案的患者3年无病生存率为64%）。该研究还显示，TBI经典预处理方案与非TBI预处理方案的异基因外周血干细胞移植，均可有效治疗慢性粒细胞白血病，但非TBI预处理方案的移植过程更安全，副作用更少，治疗后患者的生存质量更高。
王健民教授认为，减低剂量预处理方案可明显减少移植过程中发生的移植相关并发症及血制品输用量，移植费用也有所降低。此外，减低剂量的预处理方案对再生障碍性贫血、骨髓增生异常综合征、慢性淋巴细胞白血病、低度恶性淋巴瘤等，也都有较好的疗效，但其对急性白血病、高度恶性淋巴瘤等的疗效，仍需要进一步观察。
王健民教授强调，减低剂量的预处理移植目前仍存在一些问题，如术后复发率较高等。因此，对肿瘤负荷高、进展快、年纪较轻的患者来说，仍以应用大剂量放、化疗预处理方案为宜，以确保降低肿瘤负荷，减少移植术后肿瘤复发率。 文/本报记者 朱国旺 王华锋
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