肥胖是环境与多基因相互作用造成脂肪的过度存储以致影响健康的病理状态，是引发2型
糖尿病和心血管疾病的关键高危因素。瘦素（Leptin）作为脂肪细胞分泌的激素，通过作用于下丘脑内特定神经元中的瘦素受体激活下游的信号转导通路，在能量代谢平衡中起着重要的调节作用。营养过剩导致的瘦素抵抗，即瘦素信号转导能力的衰损，是肥胖发生发展的重要病理机制之一。
《分子与细胞生物学杂志》（Molecular and Cellular Biology）近日在线发表了中科院上海生命科学研究院营养所刘勇研究组和美国德州大学西南医学中心的合作研究结果，发现瘦素受体介导的代谢调控通路受年龄或高能量饮食的影响，为阐明瘦素抵抗和肥胖的生理学基础提供了新的重要线索。
瘦素受体通过胞内段三个关键酪氨酸（Tyrosine，Y）位点的磷酸化激活JAK2-STAT3及ERK等通路，以此控制下游的神经内分泌功能，进而调节机体能量摄取与消耗的平衡。利用通过基因敲入手段培育出的将瘦素受体985位点的酪氨酸替换为苯丙氨酸的Y985F小鼠，刘勇研究员指导的博士研究生尤佳等研究发现，Y985F突变小鼠虽然在15周龄前微瘦，但随着年龄增长至40周后则呈现显著的食欲过剩、瘦素抵抗、肥胖和血糖升高等代谢紊乱的表型，同时伴随下丘脑中瘦素信号的负调节因子SOCS3基因表达升高。此外，Y985F小鼠对营养过剩异常敏感，在高脂饮食诱导下快速发胖。因此，瘦素受体985位酪氨酸所介导的信号通路扮演着依赖于年龄或营养状况的“调节阀”角色，在能量代谢平衡中发挥重要的生理学作用。这些研究从瘦素信号通路如何与环境因素相互作用的视角，为阐明人为何会中年发胖或对营养过剩有不同的敏感程度提供了新的分子线索。
该项工作得到科技部、国家自然科学基金委、上海市科委及中科院等部门的基金资助。尤佳获得国际营养基金会资助（INF/EMF fellowship）参加了2009年10月在泰国举行的第十九届国际营养大会并在会上就此项研究作了口头报告。
作者：
2010-2-7