研究揭示调控胚胎干细胞神经分化的一种重要分子机制

近日，国际学术期刊《细胞研究》发表了中科院上海生命科学研究院生化与细胞所陈德桂研究组与景乃禾研究组合作的最新研究成果，揭示了一个新的组蛋白去甲基化酶KIAA1718(KDM7A)在胚胎干细胞神经分化过程中的重要调控功能。



胚胎干细胞神经分化中组蛋白去甲基化酶的功能是干细胞表观遗传研究领域的研究热点。表观遗传调控，特别是组蛋白修饰在胚胎干细胞神经分化过程中起着十分重要的作用。然而人们对这一分化过程中组蛋白去甲基化的调控机制，及其与细胞信号通路的相互作用并不清楚。本项合作研究中，博士生黄承扬、项阳等发现了一个新的含有JmjC结构域的蛋白质KIAA1718  (KDM7A)，该蛋白能够特异地去除组蛋白3尾部的第9位和第27位赖氨酸上的二甲基  (H3K9me2，H3K27me2)。进一步的研究发现，在所有已知的组蛋白去甲基化酶中，KDM7A的表达在胚胎干细胞向神经干细胞分化过程中有最明显的上调。



通过慢病毒介导的RNA干扰和基因过表达的技术对KDM7A在胚胎干细胞神经分化中的功能进行了深入分析，发现KDM7A是胚胎干细胞神经分化中不可缺少的一个组蛋白去甲基化酶，对胚胎干细胞向神经干细胞的转化起到了促进的作用。结合基因表达芯片和ChIP-sequencing技术，发现KDM7A能够直接结合到信号分子Fgf4的核心启动子区域，通过对H3K9me2和H3K27me2的去甲基化修饰，正向调控Fgf4的转录水平，并且是FGF4-ERK1/2信号通路激活所必须的调控因子。



研究还发现，KDM7A表达抑制所引起的干细胞神经分化受阻现象可被FGF4的过表达所逆转，表明FGF4作为被KDM7A调控的基因介导了KDM7A在胚胎干细胞神经分化中的功能。鉴于FGF4-ERK1/2信号通路在胚胎干细胞分化中的重要功能，这些发现提示组蛋白的去甲基化与细胞信号通路的相互作用是调控胚胎干细胞神经分化的一种重要分子机制。这一研究成果不仅加深了人们对组蛋白去甲基化酶生物学功能的认识，也为胚胎干细胞分化过程表观遗传调控机制的研究提供了重要线索。论文受到Connexon  Creative公司出版的Neural  Cell  News当期论文推荐。



该项工作得到了国家科技部、国家自然科学基金委、中国科学院及上海市科委的经费支持。