学习与借鉴“生物
制剂治疗风湿病最新共识”
由21个国家的143名风湿病学和生物学专家,经过总结
临床经验,查阅近10多年来259篇有关生物制剂临床应用的文献和讨论,最后对已在国外受到热烈推崇的
肿瘤坏死因子(TNF)抑制剂(infliximab、etanercept和adalimumab)、IL-1抑制剂(anakinra)、共刺激阻断因子(abatacept)及抗CD20单抗(rituximab)在类风湿关节炎(RA)、强直性脊柱炎(AS)和银屑病关节炎(PsA)临床应用的适应证、疗效、
不良反应以及其他有待研究的问题发表了《2006生物制剂治疗风湿病最新共识》[Ann Rheum Dis 2006,65 (suppl Ⅱ)]。该共识对进一步规范生物制剂治疗,寻求最佳疗效,防范不良事件以及尽可能节省经费将起积极推动作用。以下仅摘译共识中的TNF抑制剂治疗RA和AS的相关要点(译者附加了序号)。
现已问世的TNF抑制剂(TNFBA)成分、精确作用机制、药代动力学及生物学特征等不尽相同,共识中着重反映共同点,也涉及个别差异。
适应证
1. 类风湿关节炎
TNFBA治疗RA有以下充分证据证明:(1)TNFBA治疗活动性RA,通常是在其他有效的改善病情药物充分治疗后,其中以甲氨蝶呤使用最多,也曾成功地与其他改善病情药物联用,如柳氮磺吡啶、来氟米特等。(2)TNFBA可加入事先已进行的治疗方案中,如合适时可以替代以前的改善病情药。(3)TNFBA对未经甲氨蝶呤治疗的RA患者有效。(4)某些患者可将TNFBA作为首选的改善病情药。(5)已批准adalimumab和etanercept各作为RA的单一治疗,infliximab可与甲氨蝶呤联合应用。然而,对许多RA患者进行的随机对照验证结果提示,TNFBA与甲氨蝶呤联合应用产生的临床疗效和X线转归都显著优于单一治疗。(6)TNFBA已与一些改善病情药联用。
2. 强直性脊柱炎
TNFBA用于治疗AS有以下证据:(1)欧洲和美国已批准etanercept、adalimumab和 infliximab治疗严重的活动性AS。(2)在一些临床验证中,TNFBA作为单一治疗,在另一些验证中二线药如柳氮磺吡啶或甲氨蝶呤也与其联合用药。(3)在一些开放研究中,TNFBA维持疗效2~4年。(4)AS评价工作组已发表了在AS中使用TNFBA的建议。(5) infliximab治疗AS的批准剂量在诱导后为每6~8周,5 mg/kg,而etanercept剂量同RA。在AS中,还缺乏对各种制剂使用剂量范围的研究。
临床应用
疗效
1. 类风湿关节炎
(1)以TNFBA的最大批准剂量治疗RA时在12周内可使症状、体征和实验指标明显改善。(2)没有证据提示应先用哪一种制剂,因为对于RA尚无可靠证据证明哪一种TNFBA比另一种更有效。(3)有患者从用一种TNFBA改用另一种,但没有这种变换方案的好的对照研究资料。(4)研究提示,对一种TNFBA无效时,并不排除对另一种制剂有效。
治疗12周内应观察到患者临床指标改善。如已见疗效治疗应当继续;如无效应重新审定是否继续使用。观察提示,增加剂量或缩短用药间隔对RA可提供更多效益,也可加入或替代其他改善病情药。
有些资料显示TNFBA可减慢RA的放射线进展,在有些患者中TNFBA可抑制放射线进展。尽管有些RA患者没有临床反应,但已有放射线进展的减慢。这些改变的长期临床意义尚不明。在TNFBA减慢放射线损伤的长期意义未明之前,对单一放射线的影响不应成为决定临床使用该制剂的因素。
2. 强直性脊柱炎
以TNFBA的最大批准剂量治疗AS时,在12周内可使症状、体征和实验指标明显改善。故对患者的临床指标和功能测定在治疗的12周内应观察到。
警告/不良反应
对TNFBA安全性的系统回顾已经发表,以下提及几方面。
1. 感染
对
结核的易感性或潜在结核活动危险增加应考虑为TNFBA的类效应。这些患者潜在结核的临床表现可能不典型(如粟粒或肺外结核)。在使用infliximab和adalimumab的患者中报告的结核病例多于etanercept,部分原因可能与采用不同制剂的人群不同以及资料来源不同有关。没有TNFBA之间的对比分析,故它们之间有关潜在结核活动的发生率无肯定的有效资料。使用TNFBA之前筛选患者可减少结核活动危险。应估计每例患者潜在结核的可能性,应做皮试及拍X线胸片。
TNFBA可引发机会性感染,如李斯特菌病、球孢子菌病或组织胞浆菌病,但机会性感染发生率极低。或许因其发生率极低,尚未证实它们高于其他改善病情药或糖皮质激素。
在用TNFBA的患者中,其他细菌感染的发生率为0.05~0.06/(患者·年),与其对比的其他改善病情药为0.03~0.09/(患者·年)。使用TNFBA患者中,其他非严重感染的发生率轻度增加,而严重感染则较多见于生物制剂的联合治疗组。当发生严重感染或机会性感染时,包括脓毒性关节炎、感染假体、急性脓肿、骨髓炎、脓毒血症、全身性
真菌感染等,不应开始或继续使用TNFBA。这些患者经充分治疗感染控制后可恢复治疗。
2. 注射部位/静注反应
与安慰剂相比,经皮下给药的TNFBA引起注射部位的反应较多,有的患者需停药。经静脉给药的TNFBA (infliximab)引起的输注反应少见,且常为轻中度,也偶有严重的。
3. 恶性肿瘤
慢性炎性疾病本身如高度活动性RA或AS患者的淋巴瘤发病率增加。在AS患者中TNFBA增加恶性肿瘤危险的可能性尚存争议。使用TNFBA的RA患者与用其他药物的RA患者对比,前者似乎淋巴瘤(尤其非霍奇金淋巴瘤)危险增加2~5倍。这可能是由于使用这些制剂的患者病情较重和病程较长,他们有较高的淋巴瘤发生危险。没有可靠的证据提示TNFBA增加其他恶性肿瘤的发生率或使原有的实体瘤复发。许多大样本对比观察资料未证实RA患者使用TNFBA后增加实体瘤的发生率。处于高恶性肿瘤危险的患者(如吸烟者)或慢性阻塞性肺病患者有可能增加
肺癌发生危险。
4. 血液
有个别病例发生全血细胞减少和再生障碍性
贫血的报告。如出现血液系副反应应停用TNFBA,并应对其原因进行分析。
5. 心血管
大剂量infliximab似乎与充血性心衰和死亡相对危险高有关,尤其在心功能Ⅲ-Ⅳ级的RA患者中。现无证据提示infliximab 5 mg/kg,或etanercept 25 mg 2次/周,会增加充血性心衰或充血性心衰心功能Ⅰ级患者相关的死亡。然而,应有更好的对照研究,并应注意RA患者本身似乎与动脉硬化性心脏病及与动脉硬化性心脏病相关的死亡增加有关。
6. 肝炎
TNFBA在慢性
乙肝和
丙肝患者中的长期安全性和疗效尚不明。一些观察和一项对照研究显示,TNFBA对病毒载量无影响,也不增加不良事件发生率,而且症状和肝功能试验可有改善。
少数采用infliximab治疗的患者,乙肝症状和病毒血症加重。TNFBA不用于乙肝感染者,尽管有资料提示TNFBA停用后可通过预防性抗病毒治疗防止病毒激活。
曾观察到应用infliximab和etanercept的患者有肝功能异常,然而合并用药和其他情况使得异常的原因和意义难定。应当追踪检测患者的肝功能。
7. 妊娠
有些妇女在用TNFBA过程中妊娠。通过对185名妊娠妇女的研究发现,她们的正常
分娩、流产和治疗性终止妊娠率与正常人群无差别。发现妊娠时这些妇女的TNFBA通常停用。有不充分的资料提出如妇女妊娠可继续或开始使用TNFBA,并建议妊娠妇女和医师共商此事。
8. 自身免疫样综合征
类似药物诱发的狼疮样综合征已见于接受TNFBA治疗的患者,如有该表现的临床证据应停用。这些症状在停用TNFBA后很可能消失。Infliximab治疗后增加几种自身抗体(如抗核抗体、抗双链DNA抗体)阳性率,它可能不是类效应。然而,没有证据提示原有抗核抗体、抗心脂抗体和(或)抗双链DNA抗体阳性的RA患者发生药物诱发狼疮的危险有明显增加。
9. 神经系疾病
脱髓鞘样综合征、视神经炎、横断性脊髓炎、多发性硬化及帕金森病发生率不比一般人群高。然而,已有少数这些综合征的报告,用etanercept的比用infliximab的多见。停用TNFBA后全部症状改善或消失。有不充分的证据提示TNFBA有可能掩盖潜在病变。发生脱髓鞘病或视神经炎的患者不应接受TNFBA。
总 结
TNFBA已被证实是有效的改善病情药,是治疗RA和AS的重要进展,并且它们的应用已扩展到其他风湿病。然而,已经发现应用TNFBA引起的罕见到少见的和未预料到的毒性,另外在使用过程中还可能发现其他毒性。为了进一步确定这些制剂的最恰当的应用,在所选择的领域对TNFBA的疗效、毒性和应用进行研究是必要的。在这些疾病中使用TNFBA时应进一步考虑平衡疗效、毒性和价格,并正确认识在少数人群中得到的这些资料。希望基于目前的最佳有效证据并经专家建议修改的这一共识将会促进这些制剂在RA患者中的合理应用。
■ 对“最新共识”的点评
从基础研究发现TNF与RA和AS的发病相关,到成功研制出TNF抑制剂,进而将其用于治疗这些疾病并在临床获得显著疗效,历经30余年,从基础到临床的成功探索过程实为医学的一大进步和范例。借鉴国外成果,我国研发的益赛普(etanercept)已于今年问世,国外产品infliximab(ramicade, 类克)即将于明年在我国上市,另有像国外产品rituximab和etanercept正在进行临床验证。可以设想,已有和将有的这些生物制剂将揭开我国应用生物制剂治疗RA等一大类免疫性疾病的序幕,新潮也将出现。但是,生物制剂毕竟是一新事物,国人资料尚少。为了不盲从和避免太大意外,这份“共识”很值得我们学习和借鉴。
作者：
2007-1-7