6月19日出版的《自然免疫》(Nature Immunology)杂志报道了中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所刘小龙研究组的最新研究发现：转录因子c-Fos/ AP1通过调节重排酶RAG的定位调控T细胞受体β链基因(Tcrb)重排的顺序性。
T细胞之所以能够识别并清除各种各样的病原体，是因为在此过程中起关键作用的T细胞受体(T cell Receptor, TCR)更具多样性。TCR的多样性是通过编码其可变区的基因片段在重排酶RAG的介导下重排而产生的。TCRβ链可变区基因座由胚系V、D和J三组基因片段组成，在每个V片段的3′端，J片段的5′端以及D片段的两端均含有保守的重排识别信号(RSS)，在特定的分化成熟阶段，RAG通过识别这些RSS进行V-D和D-J重排。研究者们很早就发现Tcrb重排遵循严格的顺序性，即D-J重排总是先发生，继而再进行V-DJ的重排。显然Tcrb重排的顺序性对于TCR高度多样性的产生至关重要，然而调控这种重排规律的分子机制一直不清楚。
刘小龙研究组的博士研究生王晓明等研究人员发现介导D-J重排的D片段3′端RSS含有物种间高度保守的转录因子c-Fos/AP-1结合位点，在小鼠Tcrb重排过程中，c-Fos高水平表达并结合到该位点。进一步的实验显示c-Fos招募RAG并促进RAG结合到D片段3′端RSS，增强D-J的重排并同时抑制V-D的重排，从而保证了D-J重排的优先性。实验结果还揭示c-Fos/AP-1 的这种调控功能依赖于c-Fos与RAG的结合作用而不需c-Fos的转录调控作用。更为重要的是，这一新发现的机制在动物体内得到了验证，在c-Fos基因敲除的小鼠中，Tcrb重排严重受损，并且重排顺序也发生了错乱；而同期进行的不含AP-1位点的Tcrb基因的重排没有受到影响。
上述工作揭示了c-Fos/AP-1对Tcrb重排顺序性的分子调控机制，这一发现为我们深入了解基因重排的调控具有重要的意义；并且该工作首次报道c-Fos在组织特异性的调控过程中不需要其转录调控功能。鉴于上述重要发现，作为一个新的“研究亮点”，Nature Reviews Immunology杂志对该工作进行了点评。
在人体里，有一把能裁剪DNA的“剪刀”。感谢这把心灵手巧的“剪刀”，在它创意迭出的裁剪与联缀下，为人体最重要的免疫细胞之一——T细胞，制造出了形形色色的病原体“监测仪”。最近，中科院上海生科院生化与细胞研究所研究员刘小龙课题组窥见了这把“剪刀”——重排酶RAG精确“剪裁”的一些奥秘，
论文发表在昨天出版的《自然·免疫学》杂志上。
免疫细胞T细胞上，装备着形状各异的病原体“监测仪”——T细胞受体。这些小“探头”警觉地监视着机体中的外来者，一旦发现属于自己监控的“坏分子”，就立刻发起攻击，将其清理出局。每个T细胞只装备一种“监测仪”，而世界上的病原体种类繁多，千变万化，那我们该需要多少基因“生产线”来装配这么多“监测仪”呢？其实，只需寥寥近百个基因片段就足够了。因为极富数学天分的重排酶RAG可以从这些基因片段中，剪取不同基因，然后再加上不同的核苷酸“辅料”，理论上可以排列组合出百万倍于病原体变化的“监测仪”来。
这把“剪刀”能够直接从DNA上剪下片段来——太危险了！人体内能这么干的蛋白质屈指可数，因为一旦出错可能会导致严重免疫缺陷甚至淋巴瘤或胸腺瘤。尽管它的工作场所严格限定在胸腺内，尽管它也只能对DNA的特定区域“动刀”，可人体每天都在不断产生着数以万计的T细胞，而差错率甚至不足百万分之一。
确保如此高效和安全的重要因素之一，就是必须有序地进行“裁剪”。近20年来，科学家一直不明白重排酶RAG到底是怎么做到按顺序“裁剪”DNA的。
研究员刘小龙带领课题组经过3年研究，终于发现了一只“纤手”——
c-Fos蛋白。它能招募重排酶RAG并促进它聚积到特定位置——TCRβ链可变区基因座D片段3′端RSS上，从那儿剪下第一刀，然后再把多余的基因“剪”去，将邻近的J片段的13个基因中剪取一个缀上，最后再从同个基因座V区的52个基因中随机剪取一个装配，组装成功后的基因表达成蛋白，即成“监测仪”——T细胞受体。
这“第一刀”至关重要。实验证明，敲除了c-Fos基因的小鼠，由于“剪刀”失去“纤手”指引，无法正常生产出足够的免疫T细胞，小鼠体内T细胞数量剧减到正常水平的1/20，免疫系统几乎完全失效。
这个发现对人类深入了解基因重排的调控具有重要的意义。《自然·综述·免疫学》将此作为一个新的“研究亮点”，进行了点评。
作者：
2008-6-21