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2011年10月3日，瑞典皇家科学院将本年度诺贝尔生理学或医学奖授予了三位免疫学家：美国斯克里普斯（Scripps）研究所的博伊特勒（Bruce Beutler），法国国家科学研究中心的奥夫曼（Jules Hoffman）以及美国洛克菲勒（Rockefeller）大学的斯坦曼（Ralph Steinman），以表彰他们“揭示了免疫系统激活的关键原理，革命性地改变了我们对免疫系统的理解”。其中，博伊特勒与奥夫曼发现了固有免疫（innate immunity）中重要的受体蛋白（Toll样受体）与功能。而斯坦曼则是发现了免疫系统中一种新型细胞——树突状细胞及其在适应性免疫（Adaptive immunity）中的重要作用，并独享一半奖金。遗憾的是，斯坦曼在诺贝尔奖颁布前三天因胰腺癌去世。这三位科学家的工作极大地加深了人们对免疫功能及其调节的理解。同时，他们的成果也为预防及治疗感染、炎症、自身免疫及癌症等疾病提供了新的路径。
发现历史
斯坦曼出生于加拿大蒙特利尔一个犹太人家庭，早年就读于麦吉尔（McGill）大学。毕业后，他前往哈佛大学医学院学习，但他没有成为一名医生，而是选择到洛克菲勒大学科恩（Zanvil Cohn）的实验室攻读博士后。1973年，斯坦曼与科恩一起发现了小鼠脾脏以及淋巴结中一种新型细胞，他们将其命名为树突状细胞，并在美国《实验医学杂志》（Journal of Experimental Medicine）上发表。此后两年，他们进一步的研究表明，这种在小鼠外周淋巴组织中数量很少的细胞对T淋巴细胞的激活很重要。然而，在当时这一结果并未被多数免疫学家重视。1993年，科恩去世。但是，斯坦曼仍然坚持树突状细胞的研究。
随着树突状细胞分离纯化及体外培养技术的成熟，斯坦曼以及其他免疫学家获得越来越多的研究结果，证实树突状细胞是一种重要的抗原提呈细胞，它捕获及处理抗原后，提呈给T淋巴细胞，诱导T淋巴细胞激活或耐受。2001年，斯坦曼当选美国科学院院士，并于2007年获阿尔伯特·拉斯克（Albert Lasker）基础医学研究奖。就在去世前不久，斯坦曼和他女儿开玩笑说：“我必需撑住，撑到诺贝尔奖颁奖的那天，因为他们不发给已经去世的人。”诺贝尔基金会的章程规定，奖项不能被追授。因此，许多在科学上做出重大贡献的科学家因离世而无缘诺贝尔奖。斯坦曼的去世给诺贝尔评审委员会带来从未遇到的问题。委员会经商议后决定，保留斯坦曼所获奖项。
奥夫曼出生于卢森堡，早年就读于法国斯特拉斯堡（Strasbourg）大学，获哲学博士学位，并在德国从事博士后研究。随后，奥夫曼回到斯特拉斯堡。2007年，他当选法国科学院院长。1996年，奥夫曼领导的实验室在果蝇对微生物抵抗力的研究中发现了一个重要基因——Toll。他们的结果显示，Toll基因突变的果蝇在感染细菌或真菌时不能抵御感染，并很快死亡。一年后，另一组科学家在人体中发现了类似Toll样的基因，Toll基因编码的蛋白表达在细胞表面，可作为受体接受外来信号。
不久后，戈多夫斯基（Paul Godowski）实验室报道了细菌脂多糖（lipopolysaccharides，LPS）诱导的细胞内信号依赖于Toll样受体。LPS是一种细菌内毒素，可导致严重的败血症性休克。但是，LPS是如何引发严重感染的原因一直困扰临床医生和科学家。1998年，博伊特勒领导的实验室发现，在小鼠中突变Toll样受体基因可使小鼠不再发展LPS诱导的败血症，因此证实LPS是通过Toll样受体起作用的。这些发现随后引发了大量的相关基础与应用研究。博伊特勒出生于美国南加州，早年就读于加利福尼亚大学，并在23岁时获芝加哥大学医学博士学位。博伊特勒的父亲从事血液学及医学遗传研究。博伊特勒儿时便对生物学产生了兴趣，并在他父亲的实验室做一点实验。后来，博伊特勒曾经在布劳德（Abraham Braude）的实验室工作。布劳德是一位研究LPS的专家。这些经历对博伊特勒以后从事LPS的研究不无裨益。值得一提的是，1985年博伊特勒第一个分离了小鼠肿瘤坏死因子。这种细胞因子在免疫调节及许多疾病中起广泛而重要的作用。后来，他制备了能够中和肿瘤坏死因子的重组蛋白，这种重组蛋白已被用于治疗类风湿关节炎、克罗恩病、银屑病及多种炎症。
科学意义
免疫系统的主要功能是能够识别“自我”，并抵御外来病原体的感染。为此，免疫系统设有两道防线，第一道防线被称为先天免疫或固有免疫，它在进化中相对稳定，几乎存在于所有动植物中。固有免疫的特点是即时性和非特异性，它包括多种组织和细胞如皮肤组织、肥大细胞、杀伤细胞及具有吞噬功能的细胞（如巨噬细胞、中性粒细胞）等。当病毒、细菌或寄生虫入侵机体后，固有免疫系统迅速做出反应，以消灭入侵者。
如第一道防线不能有效中止感染，机体启动第二道防线，即获得性免疫，又称适应性免疫。它是脊椎动物从进化中发展出的一种复杂的免疫应答形式，主要由T、B淋巴细胞发挥作用，具有高度特异性以及免疫记忆功能。获得性免疫能够针对病原体的特定抗原产生特异性反应，并对相同病原体的再次入侵产生更强烈的应答。
虽然免疫学家几十年来一直探索固有免疫的原理或机制，但未获突破性结果。直到1996年，奥夫曼发现Toll受体对果蝇抵御感染的重要作用。进而，博伊特勒发现细菌内毒素LPS引发的败血症是通过Toll受体导致的。因此，这两位免疫学家的工作揭示了第一道防线即先天性免疫发挥作用的一种关键机制，为认识相关病理如炎症以及开发药物提供了新的策略。他们的论文被数千次引用，形成了免疫学新的研究热点。
与以上两位免疫学家的研究不同，斯坦曼的发现则是回答了一个重要免疫学问题——第二道防线即获得性免疫是如何启动或激活的。树突状细胞及其功能的研究也因此成为近20年来免疫学的一个新的热点研究领域。目前已知树突状细胞可表现为不同亚型，分泌多种细胞因子，它在体内的分化发育及迁移已被揭示。树突状细胞不仅调节T淋巴细胞对抗原的激活或耐受，而且能够间接通过T淋巴细胞或直接作用于B淋巴细胞从而影响B淋巴细胞的生长及抗体产生。免疫学家认为，树突状细胞在激活及调节适应性免疫中可能起“指挥官”样的作用。由于树突状细胞在调节免疫功能中的重要性，它成为研究感染、自身免疫、移植、肿瘤及开发疫苗的靶标。斯坦曼晚年致力于研究树突状细胞疫苗，在患胰腺癌后，他将自己设计的疫苗应用到自身。据称，这种疫苗延长了他的生存。近年，科学家们已开始将树突状细胞疫苗用于治疗艾滋病及肿瘤。
方兴未艾的免疫学
1996年，津克耐格尔（Rolf Zinkernagel）和多尔蒂（Peter Doherty）因发现T淋巴细胞识别抗原需主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex, MHC）限制获诺贝尔生理学或医学奖。时隔15年，免疫学的研究成果再获诺贝尔奖，这从一个方面反映了免疫学的研究不断取得重大进展以及免疫学的活力。
免疫学的研究成果不仅加强了人们对免疫系统及其功能的认识，而且对人及动物的疾病预防及治疗做出了巨大贡献。最典型的例子是科学家根据免疫学知识及原理设计开发出许多疫苗，用于预防人及动物的多种传染病。再有，曾获诺贝尔奖的单克隆抗体技术也已开花结果，目前许多单克隆抗体广泛应用于临床诊断及治疗，如白血病的诊断分型以及利妥昔单克隆抗体（Rituximab）治疗淋巴瘤等。此外，科学家近年发现许多潜在的药物靶标，正在研究开发新的生物或化学药物。
免疫学的中心任务是探索免疫系统的核心功能，即免疫系统是如何识别自身抗原，并对自身组织细胞产生免疫耐受，以及如何识别外来病原体，以消除或中止感染。为完成这些功能，免疫系统需要进行复杂的网络式的内部调节。在近60年的时间里，现代免疫学对这些关键免疫学问题的研究已取得一系列重要成果。本年度三位诺贝尔生理学或医学奖获得者揭示了免疫系统激活及应答的一些关键机制。但是，这不是对免疫功能认识的终结，离弄清免疫系统的奥秘还相距很远，正如斯坦曼生前说道：“一切还只是刚刚开始……”。
（本文作者孙健为中国科学院上海生命科学研究院/上海交通大学医学院 健康科学研究所研究员。）