免疫应答中的表观遗传学修饰

Lawson健康研究所和Western大学的研究团队发现了普通腺病毒引发疾病的新途径，并由此得到了机体关键免疫应答反应的重要信息，将有助于传染病研究和癌症研究。该文章发表在Cell Host & Microbe杂志上。

腺病毒感染通常引发呼吸系统的轻度疾病，导致流涕、咳嗽和喉咙痛。自二十世纪六十年代发现腺病毒能引起啮齿动物肿瘤以来，研究者们就对腺病毒产生了浓厚的兴趣。腺病毒感染的啮齿动物细胞分裂失控并且能逃避免疫应答反应，而这正是癌症的标志。

干扰素interferon是抗病毒免疫反应的一个关键组分。细胞对病毒、细菌、寄生虫或癌症产生应答反应，生成并分泌蛋白质干扰素。而腺病毒能完全耐受干扰素。

此前已有研究发现了腺病毒战胜干扰素应答反应的一些途径。而现在研究人员发现了一种基于表观遗传学修饰的腺病毒新机制。表观遗传学是研究引起基因表达差异的非遗传因素的新兴领域。

包括发烧、发冷、肌肉痛和萎靡不振等大多数病毒感染相关症状都是由干扰素生成引起的。干扰素能使细胞内约300个抵御感染的相关基因表达量增加。研究人员发现干扰素调控基因的功能需要一种表观遗传学修饰，即组蛋白2B（H2B）单泛素化。“这一修饰还有待进一步深入研究，不过我们的研究首次阐明了这一修饰是干扰素应答绝对必须的，”文章的领衔作者Greg Fonseca说，“而这完全是一个意外发现。”

每个细胞都含有成千上万的不同基因，这些基因都受到不可思议的完美调控。H2B的单泛素化能特异的增加基因转录。研究人员发现干扰素应答通过这一修饰使基因转录快速增加，提高基因的表达，从而改变细胞环境应答病毒感染。

病毒成功感染的关键是克服细胞I型干扰素（IFN）的宿主防御应答。通过研究人腺病毒HAdV对细胞组蛋白翻译后修饰hPTM的影响，研究人员发现病毒感染激活IFN信号传导，增加了组蛋白2B（H2B）赖氨酸120位点的单泛素化，而这是染色质转录活跃的标志。这种由hBre1/RNF20复合体催化的hPTM，是激活细胞IFN刺激基因（ISG）表达和应答病毒感染所必需的。为了能有效感染，HAdV的E1A蛋白能结合hBre1复合体并使其分解，阻断IFN诱导的H2B单泛素化及相关ISG表达。 

这一研究揭示了一种表观遗传学修饰在I型IFN 应答中的关键作用，以及病毒逃避IFN应答的新方式。该研究成果对于腺病毒治疗的直接帮助并不大，但却对于广泛疾病类型的研究具有重要意义。因为干扰素应答反应的影响力直接决定了人体对抗传染病和癌症的能力。

“许多癌症都对干扰素不敏感，”Fonseca说，“如果我们能完全了解干扰素应答机制，我们就能更好的治疗这些癌症。总的来说，腺病毒的许多作用方式都与其他病毒和癌细胞相似。”

（生物通编辑：叶予）