肺动脉高压治疗：合理使用药物 掌握治疗策略

　　
　　肺动脉高压（PH）是由一组异源性疾病和不同发病机制引起的以肺血管阻力持续性增加为特征的临床－病理生理综合征，临床表现为右心室后负荷增加，严重者可发生右心衰竭而死亡，因此是最严重的具有潜在破坏力的慢性肺循环疾病，已成为当今重要的国际性医疗保健问题。10年来前列环素、内皮素受体拮抗剂和5型磷酸二酯酶抑制剂等不同作用机制新型药物的开发、多靶点治疗和外科手术技术的进步，使PH治疗进入了多元化时代。为使PH的治疗既安全又达到最好的效果，应掌握其治疗策略。
　　■合理使用钙离子通道拮抗剂
　　PH病变早期，血管平滑肌收缩经常存在，对扩血管治疗反应较好；而在晚期血管内膜和中层纤维化及血栓形成等限制了血管扩张，对治疗反应不佳，甚至出现矛盾反应。因此，在确定长期血管扩张药治疗前，应检测肺血管的反应性，确定是急性肺血管试验阳性还是阴性患者。
　　钙离子通道拮抗剂（CCB）因价格低廉，可作为治疗首选，但它仅对5%～10％的急性肺血管扩张试验阳性患者有效。治疗初期应先选用短效CCB制剂。CCB在使用过程中要注意监测患者血压、心率、心功能状态，有无晕厥发生，如无不良反应者可换用长效CCB制剂。心率较慢者选用有明显负性肌力作用的维拉帕米。以最佳耐受剂量治疗3～6个月。
　　由于血管扩张试验阳性PH患者仅半数对CCB长期敏感，因此应在6～12个月后重复急性肺血管扩张试验，对阳性者可继续服用。
　　对急性肺血管扩张试验阴性的患者，CCB使用后对血流动力学和预后有不利影响，可能使体循环低血压，肺动脉压矛盾性增高，加重右心衰竭和低氧血症，诱发肺水肿，甚至猝死，因此CCB不能作为经验性治疗。对合并右心衰竭患者也应慎用。
　　■新型药物前途广阔
　　▲前列腺素（PGI2）PGI2是强力的扩张血管和抗血管增殖药物，对维持肺血管松弛状态，预防血管壁增厚和血小板凝集有重要作用，此外还有助于肺对内皮素-1（ET-1）清除和增加骨骼对氧的利用。目前已有多项临床对照研究证实PGI2是治疗重度PH，特别是治疗特发性肺动脉高压和继发于结缔组织疾病肺动脉高压的首选药物。该药包括多种剂型，有依希列醇（Epopsoetenol）皮下注射或微量泵给予UT-15，口服贝前列素（Be鄄napnost）、吸入依洛前列素（Iloprost），它们可降低肺动脉压力、肺血管阻力，增加心输出量和6分钟步行距离，提高患者生活质量和生存时间。
　　▲内皮素受体拮抗剂（ETRA）ET-1是强力的血管收缩剂，PH患者血浆和肺组织中ET-1表达和浓度都升高。ET-1有A和B有个受体。目前有口服选择性ET-A受体拮抗剂Sitaxsentan和非选择性ET-A和ET-B受体拮抗剂波生坦（Bosentan），是目前治疗PH很有前途的药物，长期使用能改善血流动力学指标和生活质量。
　　▲一氧化氮（NO）和L-精氨酸PH患者肺血管内皮细胞NO合成酶表达降低，吸入NO可选择性地使肺血管扩张，从而降低肺动脉压力和肺血管阻力，而不影响全身动脉血压。NO还可抑制血管平滑肌增生和血小板黏附。但因NO需要持续吸入装置使其临床推广应用受限。而口服或注射L-精氨酸可通过NO合成酶促进内源性NO合成，使肺血管内皮细胞舒张因子水平增加而扩张肺血管。
　　▲5型磷酸二酯酶抑制剂（PDE-5）西地那非和Pennsantine可选择性抑制肺组织5型磷酸二酯酶，使细胞内环磷酸鸟苷水平增高，引起血管平滑肌松弛，扩张肺血管，此外还可增强和延长NO和PGI2及类似物的扩血管作用，是目前性价比较好的降PH药物，适合我国患者使用。
　　目前尚在研发的其他药物还包括：选择性扩张肺动脉和抵抗肺血管重构作用药物，如吸入Rho激酶抑制剂、血管活性肠肽等；可能逆转和改善肺动脉重构的药物，如5-羟色胺载体抑制剂、他汀类药物羟甲戊二酰酶A还原酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂等。
　　■遵循治疗基本原则
　　PH现代治疗以干预多因素所致肺动脉高压病理生理过程，尤其是以改变肺血管重构各个环节为目标，从而使PH患者的症状得到明显控制，而且改善了生活质量，延长了生存期。
　　PH治疗的基本原则为：即使是轻度的PH，只要有症状就应尽早治疗，除给予一般性治疗的抗凝剂及氧疗、强心剂和利尿剂的使用外，应重视纠正PH的病因和并发症，同时评估不同类型PH患者的严重程度，并根据急性药物肺血管舒张反应性，选用适当的治疗方法。
　　对急性肺血管反应性试验阳性的PH患者，首选CCB治疗。对急性肺血管扩张药物试验阴性或治疗无效的PH患者，应根据肺动脉高压的严重程度选用治疗的一线药物：WHO肺动脉高压功能分级III级患者推荐长期使用内皮素受体拮抗剂口服制剂波生坦，其他有效的药物包括PGI2，如皮下注射曲前列环素及吸入依洛前列素和口服贝前列素；WHO肺动脉高压功能分级IV级患者推荐持续静脉滴注伊前列醇治疗，其他有效的药物包括波生坦、曲前列环素和贝前列素，对肺动脉高压II、IIV级患者必要时也可进行上述药物的联合治疗；对WHO肺动脉高压功能分级为II级的患者目前尚无评价此类随机临床药物观察结果，无法明确推荐一线药物；对无法进行上述治疗或治疗无效者可考虑使用5型磷酸二酯酶抑制剂西地那非。
　　■治疗策略因类型而不同
　　▲动脉型肺动脉高压降低肺血管阻力，应用扩血管药——PGI2或ETRA类，PDE-5对本类肺动脉增殖性PH有较好疗效，可使重构的肺小动脉和肺前毛细血管发生结构和功能变化。肺静脉闭塞症、肺毛细血管瘤样增生症应用PGI2不仅无效，甚至可能致命（对易被误诊的肺静脉堵塞病尤应注意）。对继发相关疾病所致的PH应进行病因预防和治疗。
　　▲左心疾病相关性PH增强心肌收缩力，及时纠正瓣膜病变引起的血流动力学障碍。本类型的PH多属轻度和中度，去除肺静脉淤血，PH可恢复正常，若长期肺静脉高压导致肺小动脉病变形成持续的PH时，肺静脉淤血反而减轻。
　　▲呼吸系统疾病和/或低氧血症性PH低氧血症是PH发病最重要的原因，应改善通气，减轻外周组织缺氧，长期氧疗可提高氧分压，或吸入NO对降低PH有效，而使用PGI2、ETRA等可能使肺通气/血流比例失调加重，故不提倡使用。预后取决于疾病的严重程度和进展，而不是肺血流动力学改变。
　　▲慢性血栓和/或栓塞性PH需终身进行有效抗凝，对较大肺动脉内大的机化血栓可行肺动脉内膜血栓剥脱术，对周围的肺动脉栓塞和血栓可选用PGI2、ETRA或PDE-5。
　　▲肺血管结构疾病导致PH进行病因治疗。
　　■纠正病因、合并症和危险因素
　　应明确治疗基础疾病/相关疾病对肺动脉高压治疗成功的重要性，如结缔组织病相关性PH，给予糖皮质激素和免疫抑制剂治疗，早期发现、及时纠正体肺分流性疾病，预防Eisenmenger综合征发生。对已发生这一综合征高压腔先天分流性疾病，手术预后差，应严格掌握手术适应证。对阻塞性睡眠呼吸暂停通气综合征给予持续正压通气治疗。应及时纠正低氧血压和贫血；对红细胞增多症（多因分流引起）患者，当红细胞压积大于65%时应放血治疗；避孕或中止妊娠；避免或停止使用食欲抑制剂、α肾上腺素类药物或非类固醇性抗炎药物（可加重因心输出量减少和肾前性氮质血症引起的肾小球滤过率减少）；避免使用可影响口服抗凝剂或增加胃肠出血危险的药物；尽量避免胸腹手术或其他创伤性手术，避免全身麻醉。及时处理可能同时存在的右心衰竭等临床情况。
　　患者应改善生活方式，避免在低氧环境1000米以上的高地和航空旅行，节制活动避免重体力劳动（特别是进展性PH或有严重呼吸困难和晕厥的患者），预防和治疗呼吸道感染和并发症，消除不利的心理，保持乐观心态、身体健康行为和习惯。
　　 （作者为北京协和医院内科主任医师 陆慰萱）