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来自复旦大学上海医学院的研究人员近日揭示了IFN-α在慢性乙型肝炎（HBV）感染患者中治疗无效的原因，证实HBV通过抑制importin-α5和蛋白激酶C-δ(protein kinase C-δ，PKC-δ)，削弱了IFN-α诱导的STAT激活。相关论文发表在2月5日的肝脏疾病杂志Hepatology上（最新影响因子11.665）。
领导这一研究的是复旦大学上海医学院的副院长袁正宏(Zhenghong Yuan)教授。其主要从事肝炎病毒分子生物学及免疫学的研究工作。作为负责和主要人员近年曾获得国家自然科学三等奖、上海市科技进步三等奖、教育部高校技术发明一等奖、中华医学一等奖及上海医学科技三等奖各一次。
乙型病毒性肝炎，简称乙肝，是一种由乙型肝炎病毒（HBV）感染机体后所引起的疾病。据世界性卫生组织报道，全球约20亿人曾感染过HBV，其中3.5亿人为慢性感染者。我国是乙肝大国，HBsAg携带率达8-15%，而慢性HBV感染是引起肝硬化和肝细胞癌的最主要原因。因此，抗病毒治疗刻不容缓。
IFN-α是被FDA最早批准的用于治疗肝炎的抗病毒药物。然而目前IFN-α治疗对于大多数慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染患者疗效不佳。近期的数据表明HBV已进化出一些策略，阻断信号传导子及转录激活子1（STAT1）核转移，限制了IFN-α诱导的细胞抗病毒反应。然而，其具体分子机制仍有待进一步的阐明。
在这篇文章中，研究人员报告称在人类肝细胞系中，HBV聚合酶(Pol)表达抑制了IFN 刺激基因(IFN-stimulated genes) 诱导，导致了IFN-α抗病毒活性减弱。研究人员证实，Pol异位表达抑制了IFN-α诱导的STAT1 Ser 727位点磷酸化和STAT1/2核聚集，而STAT1 Tyr701位点磷酸化和STAT1-STAT2异二聚体形成则不受影响。进一步的研究证实Pol与PKC-δ的催化域发生了相互作用，破坏了PKC-δ磷酸化以及与STAT1的结合，导致了STAT1 Ser727磷酸化抑制。
此外，研究人员还发现，Pol通过竞争性结合招募STAT1/2的importin-α5区域，干扰了STAT1/2核易位。截短分析表明，Pol的末端蛋白和RNase H结构域能够分别与PKC-δ和importin-α5结合，负责抑制IFN-α信号。更为重要的是，在以流体动力学为基础的HBV小鼠模型中，研究人员证实了STAT1和PKC-δ磷酸化抑制，并在来自慢性乙型肝炎患者肝脏活检的HBV细胞中观察到IFN-α诱导的STAT1/2核转移受到阻断。
这些结果证实了Pol在HBV介导的IFN-α信号拮抗中发挥了重要的作用，提供了HBV 抵制IFN治疗，维持HBV持续存在的一个可能的分子机制。
（生物通：何嫱）