腺相关病毒（AAV）是一种用于基因治疗的安全而有效的病毒载体，近年来其基础及应用研究均取得了较大的进展，已成为
肿瘤治疗很有希望的方法，目前已用于抗肿瘤免疫基因治疗、抗肿瘤血管新生治疗、分子化疗等领域。但和腺病毒一样，这种以病毒为载体的基因治疗方法除有效性需要深入研究外，在安全性方面也面临巨大的挑战。近来发生的AAV载体基因治疗导致一人死亡的报道，再次给这方面的研究敲响了警钟。
▲试验失败
FDA正在调查试验性基因治疗中一名患者的死因。
美国路透社在7月27日发布的一则消息称，一个因关节炎接受两次试验性基因治疗注射后生病的患者已经死亡，美国医疗监察员正在就死因进行调查。
美国食品药品
管理局（FDA）说，由Targeted Genetics公司进行的基因疗法试验已在该患者遭受严重的原因不明的健康问题之后被终止。这意味着任何其他人不能再接受这一叫做tgAAC94的治疗，而且不会再征集新的患者介入该研究。Targeted Genetics公司和FDA已在调查该患者的死因，相关调查正在紧锣密鼓地进行之中。
Targeted Genetics公司通过应用一种AAV传递基因来减轻关节炎患者的炎症。该公司的首席执行官Stewart Parker说，这一个体所出现的情况，是以前接触AVV载体或是自然感染腺相关病毒后从来没有出现的情况。
FDA也声明，在其他基因疗法的试验中并未见到任何相似的问题。然而，为了预防起见，所有已在进行的应用AAV的试验都在调查之中。TargetedGenetics公司称，因为这个试验在2005年10月就开始了，已有多达127名患者接受了积极疗法或对照疗法的初始剂量，还有些人注射了两剂药物。这些应征的患者将被继续检测。
▲调查深入
患者入试基因治疗是否确切知晓风险？
《华盛顿邮报》在8月份报道说：上个月，一位患有关节炎的36岁妇女是否死于一项基因治疗的
临床试验还不清楚，不论她的死因是什么，征得她参加临床试验知情同意的程序是错误的。
这名叫做JoleeMohr的妇女是惟一在这项临床试验的早期阶段遭受到严重副作用的患者。负责治疗Mohr关节炎的医生是这项临床试验的研究者之一，在今年早些时候他邀请Mohr参加这项试验。Mohr接受了医生的提议，之后这名医生立刻开始为临床试验采集血样。然而，患者对于即将成为试验品还没来得及认真考虑。有专家告诉记者，如果患者的医生就是临床试验的研究者，应该由其他人来负责建议患者参加临床试验。
“由于患者与他们医生之间的关系……你不得不担心患者不会认真听取他们所要面临的风险，”斯坦福大学法律与生物学中心主任HankGreely说，“患者可能会想：毕竟，如果是我的医生在这样做，肯定会对我有好处。”
这篇文章引用了15页知情同意书中的其中几页，其中一处警告可能发生的“未知的副作用”，包括“在极少数情况下死亡”。另一处写道：“我们不会预期你在本次临床试验中得到任何直接的治疗效果。”
但是Mohr似乎并没有这样想。“好像她所面临的事情只是使她的膝盖变得好些，”Mohr的丈夫告诉记者，“这似乎应该仅仅是一件简单的事情。”
Targeted Genetics公司对这一事件做出辩护，称此项临床试验都是依照法规来施行的。
▲调查继续
谁该为AAV试验失败负责？
8月11日，美国有媒体报道，芝加哥一位妇女在接受基因治疗研究后死于多器官衰竭，这促使其他28项基因研究接受回顾性调查。
Jolee Mohr，36岁，在第二次接受试验药物注射22天后死亡，她原指望这种以基因工程病毒为载体的试验性药物能治疗关节炎。Mohr的丈夫坚信，妻子认为药物能治疗疾病，即使研究目的是考察药物安全性而不是疗效。芝加哥医学中心（Jolee Mohr死亡的地方）正在调查死因。“她来就诊时已有肝衰、肾衰、脓毒症（严重感染后反应）”，医院发言人John Easton说，“医院已传送组织样本到各个实验室，进行进一步检查。”
研发该试验药物的Targeted Genetics公司已停止这一研究，并检查研究中的其他100多位患者。但该公司认为推测此妇女的死因为时尚早。新泽西州律师AlanMilstein代表Mohr的丈夫提出诉讼，他说："JoleeMohr仅患轻微关节炎，她一直相信试验性治疗是其最佳选择，她不会冒着生命危险参加某些公司的科学、医学甚或赢利性研究。”
FDA的结论是，基因注射治疗是试图治疗疾病而不是杀害患者。Milstein不知道谁该为Jolee Mohr的死亡负责，但“我们坚信死亡与试验本身有关。”试验药物是以病毒为载体，可阻滞引发关节炎的物质，防止关节炎导致的更多病变。
FDA报道，另有28项基因治疗研究应用相同病毒——AAV。FDA说，他们并没有被告知在某次AAV研究中发现了严重的副作用，但是作为预防措施，该机构将对那些仍在患者身上积极进行AAV研究的治疗事件进行评审。而且，美国国立卫生研究院基因治疗顾问委员会将于9月份召开会议，讨论Mohr死亡事件可能带来的科学启示。
▲安全启示
基因治疗试验的两个失败案例引人警醒。
腺病毒是基因治疗中广泛应用的有效载体系统。在美国，约85%的基因治疗临床项目采用病毒载体，近1/3的病毒载体都是腺病毒，而其中5型腺病毒的使用最为广泛。根据美国国立卫生研究院生物技术活动办公室统计：“在过去的20年里，已进行了将近144例使用腺病毒载体的基因治疗临床试验，在所有参与基因治疗临床试验的患者中，将近1/5已引入了腺病毒载体。”运用病毒载体才能将外源基因导入目的细胞并使其有效表达，从而达到基因治疗疾病的目的。但是，在科研人员利用腺病毒载体评估基因治疗对于
癌症、心血管疾病和
遗传紊乱等疾病有效性的同时，对于腺病毒载体本身的安全性也一直予以关注。
1999年9月，美国一个名叫Jesse Gelsinger的18岁青年死于缺陷型腺病毒载体的基因治疗临床试验过程中，曾引起科学界与公众的一片哗然。Gelsinger患有鸟氨酸甲酰氨基转移酶基因缺陷的罕见遗传病，表现为氨代谢异常。他接受了宾夕法尼亚大学基因治疗研究所的治疗，导入了重组腺病毒。但不幸的是，只有1%的病毒到达靶器官肝脏，而绝大部分的病毒进入其他器官与组织，从而引发了强烈的系统性炎症反应。病理分析表明，Gelsinger有可能携带一种未被检测的遗传病或已存在细小病毒感染。虽然此后大量的临床试验仍然证明了基因治疗方法上是可行、有效的，但死亡事件本身对基因治疗研究无疑是一个很大的打击。此事件的教训是深刻的，对于从事基因治疗的临床医生来说，今后在选择患者、药物剂量上必须更加慎重行事；对于从事医学基础研究人员来说，开发无腺病毒载体和靶向腺病毒载体则又势在必行。
8年过去了，与腺病毒载体类似的腺相关病毒载体基因治疗试验也出现了患者死亡事件，这将引起我们更大的关注。
（丁香 编译）
▲编后：
科学的进步使得我们面对人类的大敌——癌症时有了比以往更多可采取的措施，尽管有些方法还在探索之中，以病毒作为载体的基因治疗方法就是其中一种。然而，正是由于科学探索的不确定性，使得研究有可能成功，也可能失败。基因治疗过程虽然发生了两个死亡的失败案例，但并不表明这种方法一定就会被淘汰。而正是因为有了这些值得警醒的“红灯”，才使得研究人员在科学的探索之路上更加慎重。一方面，他们更加关注安全性，进一步改进药物，提高试验的严密性；另一方面，考虑到了病毒作为载体的基因治疗的多种潜在危险，多个国际研究小组也在致力开发非病毒材料的基因载体，如美国麻省理工学院最近就用可降解的聚合物材料作为向人体运送基因的新载体。我们有理由相信，在全世界科研人员的共同努力下，基因治疗研究将沿着更为安全的轨道开展，对基因治疗放行的“绿灯”会最终亮起！
作者：
2007-9-26