3月3日的《自然》杂志封面上，赫然站立着一个蓝色透明男子。他的消化系统被加以亮色，夺人二目，封面大标题是：“我们的第二基因组”。每个人只有一个基因组，“第二基因组”是什么呢？答案：它是我们肠道里的细菌的基因组。欧洲和中国的科学家联手，为124个人肠道里的
微生物进行基因测序，这些和我们关系密切，但是神头鬼脸的小东西，终于开始在我们的视野里变得清晰起来。
1 源起 我们是细菌的“殖民地”
这次研究工作的学名叫做“人体肠道菌群元基因组研究”，参与这项研究的恩里奇（Dusko Ehrilich）对记者说：“这是当代最重要的科学研究之一”，它和我们每个人都有重要的关系。这是因为它把视线投向了我们身体里最重要的“居民”———肠道微生物。
美国普度大学农业与生物系食品工程专业博士、科学松鼠会成员云无心表示，自从出生的那一天起，人的身体就是一个细菌的乐园。一个成人体内的细菌总重量大约有1.5千克，一般认为其总数至少是人体总细胞数的10倍。科学已经知道，肠道中的很多细菌可帮助人体处理复杂的化合物，生成氨基酸和维生素，因此肠道细菌的种类和数量与身体健康密切相关。所以，你不是“一个人”在战斗！你以为是你自己消化了那些食物，以为自己合成了那些营养物质？错！没有体内细菌的帮助，我们的消化功能就要出问题了。但同时，“臭屁”的臭味也来自那些细菌。它们还可能产生毒素，引发肠炎。
云无心说，我们肠道里的菌群是个巨大的生态系统，它不仅个体数目庞大，还处在永不停息的更新换代之中。在大肠中，每分钟死亡和新生的细菌多达两百万到五百万，而在小肠之中，这个数字还要高上10倍。有一些细菌是常住的，在肠道的固定位置繁衍生息，而其他一些则是流浪的，随着食物穿肠而过，来去无牵挂。随着肠道顺流而下，细菌密度也急剧增加。在小肠里“地广菌稀”，每毫升肠容物里还只有1000个细菌的样子；到了大肠，就发生了“菌数爆炸”，一毫升肠容物里的细菌达到了上千亿。
所以，从我们的观点来看，肠道菌群是我们的共生生物，而在肠道细菌看来，我们是他们的“地球”。参与“人体肠道菌群元基因组研究”的雷斯（Jeroen Raes）在接受BBC采访时说：“我们都是会走路的细菌殖民地。它们有着非常大的多样性，肠道细菌数是我们人类细胞的10倍，细菌包含的基因大概是我们自己基因的100倍。”
2 方法 “简单粗暴”放“鸟枪”
为了研究肠道微生物，欧盟资助了宏大的“MetaHIT”项目。该项目的合作伙伴包括了来自中国、美国、丹麦、法国、日本、西班牙、英国、芬兰等8个国家
学术界和工业界的13个成员，而我国深圳华大基因研究院承担了MetaHIT计划中肠道微生物样品的测序及后续生物信息分析工作。《自然》杂志上发表的文章正是MetaHIT、华大基因和欧洲分子生物学实验室（EMBL）科学家联合研究工作的共同结果，他们的雄心就是给人体肠道微生物做“菌口普查”。
那么，这么复杂纠结的系统，如何进行研究呢？在过去，科学家通过显微镜研究肠道细菌。不同的细菌往往看起来非常相似，而且人工环境下培养肠道细菌也非常困难，所以当时有些成果，但对肠道菌群的生态系统的了解始终无法突破。
最新的方法直接突出，向人们展现了肠道生态系统的全貌。“人体肠道菌群元基因组研究”使用的方法有点粗鲁和吓人。研究者把便样里的所有细菌的DNA提取出来，然后对它们进行分段扫描。分段扫描的方式是随机的，从而形成很多个“单摆浮搁”的基因片段。这种方法有个俗名，名叫“鸟枪法”（Shotgun）。就像装填霰弹的鸟枪一枪打出几百个弹丸一样。这样，就像霰弹打鸟一样扫描一番之后，会得到很多个基因片段。这些基因片段的总信息量要远大于被测序的基因的信息量。这样，就会有很多重合片段，可以通过这些重合片段了解基因的真实顺序。这就好比把“床前明月光”扫描3次，分别得到“床前明”、“前明月”和“明月光”，根据计算，可以把“床前明月光”复原。
比起“从头到尾”的测序法，“鸟枪法”因为其“简单粗暴”而容易实行，但前提是有足够的计算能力。华大基因研究所凭着其超级计算机的云计算技术，成功地完成了这项任务。
3 成果 160种细菌占优势
根据华大基因研究院公布的数据，“人体肠道菌群元基因组研究”共获得330万个人体肠道元基因组的有效参考基因，约是人体自身2万个基因的150倍。该基因集中包含了绝大部分目前已知的人体肠道微生物基因，但更多的是目前未知微生物的基因。
研究人员表示，从这个基因集中可以估计，人体肠道中存在1000种到1150种细菌，平均每个人体内约含有160种优势菌种。这些细菌之间的差异要小于之前的估计，约40％的细菌可在半数研究对象的肠道中找到。
对于这一系列数据，一般公众可能最想知道的是这次研究到底发现多少种细菌，有多少种是之前没有发现的？对此，华大基因研究所的覃俊杰博士表示：“关于细菌的分类，现在一直存有争议，我们的研究更倾向于从基因角度去描述人类肠道菌群”。而对于细菌种类的估计，恩里奇做了个简单的计算，我们找到了大约300万个基因，每个细菌平均有3000个基因，两者相除是1000，但是很难确知到底有多少种细菌。现在，我们研究的是人类肠道菌群，未来还会更加细致地描述每种细菌。
现在的研究已经得到了令人兴奋的结果。根据对基因信息的统计可知，肠道细菌在人和人之间的相似程度超出了此前科学家的估计。目前已分离的肠道细菌大部分是多数人共有的。此外，也存在只有个别人拥有的肠道细菌，并且这些细菌绝大多数都是未知的。
恩里奇表示，如果看任何两个人，会觉得区别比较大，但是考察很多人，会发现总体上来说人体内的细菌还是很相似的。他说，肠道内所有的细菌就好比标准的蛋糕，每个人都从其中切走几块，可能你切了一块有巧克力的，我切了一块有草莓的，他切了一块有猕猴桃的，看起来不一样，但其实都是这块“蛋糕”的一部分。但还是很有可能我的肠道里有一种细菌，是其他多数人都没有的。
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事关“便便”
如今，以往被认为是隐私禁区的排便问题成为了一个很受关注的话题，与排便有关的
养生图书不断出现。在网络上，很多人都不忌讳谈自己的粪便，并且亲切地称之为“便便”。
在研究人体肠道微生物的过程中，“便便”立了大功。作为食物最终产物的它们经历了肠道的全部旅行，所以里面包含着人体肠道内的全部细菌。便便排出体外，所以不需要使用“侵入性”的方法提取样本。那么，要做人体肠道菌群基因组研究，一个人需要贡献多少便便呢？恩里奇说：“手指尖那么大一点点就可以。”
顺便说一下，英语中指代“便便”的词汇异常丰富。除了为人熟知的“shit”之外，还有“dung”、“feces”、“ordure”、“turd”等等。在关于“人体肠道菌群元基因组”研究的英文报道中，用的则是“stool”这个词，听起来很可爱，正像中文中的“便便”。
还有一个词一定要记住，那就是“便样”。随着对肠道细菌研究的深入，未来肠道菌群将成为
检验人体健康情况的重要指标，所以提供“便样”的场合不会少。英文中的“便样”是“faecal sample”，“faecal”源于拉丁词汇，听上去还是很雅致的。
人体肠道中的细菌总数惊人的庞大。很显然，它们一定做了些什么。根据以前的研究，人体肠道中的细菌可以帮人分解一些营养物质、“训练”免疫系统、阻止有害菌的生长、产生出一些人体需要的维生素，以及产生调节人体脂肪储备的激素；同时，有些种类的肠道细菌可能会造成疾病，增加寄主
癌症的危险。因为肠道菌群过于复杂，所以之前人们对它们，以及它们和人体健康的关系知之甚少，甚至还不如我们对月球表面的了解。
1 重要 细菌虽小作用多
人体和很多微生物共生，其中大多数微生物都生活在肠道里，其中大多数是细菌，还有一些
真菌和原生生物。在人的粪便中，大约有60%的干重是细菌。
“这儿有这么多细菌，它们一定干了些什么。”“人体肠道菌群元基因组研究”的参与者恩里奇（Dusko Ehrilich）说。之前，科学家通过研究，发现细菌并不是单纯的“无害寄生物”，它和人类是互利互惠的关系，对人类健康有着至关重要的作用。
最直观的，既然便便的大半是细菌，那么细菌肯定对排便有着很大影响，便秘肯定和“不好的菌群”有关。
细菌能产生可以降解一些碳水化合物的酶，这些降解产物可以被人体利用。如果缺少这些细菌，人体可能无法降解一些营养物质，比如说人体需要特定的细菌才能降解乳糖，缺少了它们可能会患“乳糖不耐症”。但是，当细菌分解蛋白质时，可能会产生一些有毒物质和致癌物质。
人体对脂肪的吸引和储存也和肠道细菌有很大的关系，肥肠症患者的肠道菌群和正常人不同。肠道细菌还会产生一些营养物质，比如维生素K、维生素H、叶酸等，还能帮助人体吸收钙、镁、铁等微量元素。
肠内菌群还会阻止有害细菌的繁殖，保护人体健康，方法之一是产生乳酸，把坏菌“酸死”。一些细菌还可以帮助防止肠炎的发生。
人体肠道细菌甚至还会和人体产生一些更“直接”的作用，它可以加快肠道表皮细胞的生长，控制它们的分化。它们还可能会促进肠道附近的淋巴细胞的生长。肠道菌群会刺激人体肠道免疫系统的发育，并且不断“训练”它，让它增加“分辨敌我”的能力。它还和防止人体
过敏有关，经过肠道菌群合理“训练”的人体免疫系统不会轻易做出过激的反应，也就是说让人“过敏”。恩里奇说，婴儿获取一些细菌，人体的免疫系统想要排除这些细菌，有些细菌活了下来。实际上每个人都在和自己的肠道细菌共同演化。
2 了解 尚不知“从何而来”
虽然已经知道了肠道菌群的一些作用，但是科学家对它们本身，以及它们和人体之间的相互作用的认识还刚起步。在记者和恩里奇的交流中，听到最多的一个词是“不知道”。
恩里奇说，“人体肠道菌群元基因组研究”是当代最重要的研究之一。因为人体肠道微生物对人的健康和日常幸福都关系重大。很多人都有便秘的问题，虽然不算大病，但让人每天都感到“不幸福”；而和肠道微生物有关的肠炎往往反复发作，给病人造成极大痛苦；
肥胖症也和肠道细菌有关，很可能“瘦下来”的秘密就在人的肠子里。在“人体肠道菌群元基因组研究”选中的124个样品提供者中，就有患有肠炎和肥胖症的病人。通过第一阶段的研究，已经发现病人肠道菌群的基因组成和正常人有很大不同，但具体的机理仍然不得而知。
那么，这些细菌是如何进入到人体里的呢？恩里奇说，以前有人认为婴儿从母亲的乳汁里得到肠道细菌，但研究发现婴儿的肠内细菌和母亲的相似程度并不高。所以科学家认为，很可能是婴儿们在玩耍中吃进了环境中的细菌。但是如果要追问“到底是怎么回事”。对不起，目前科学家也不知道了。过去，因为肠道细菌很难从外观上分辨，也很难在实验室里培养，所以科学家们很难对它们进行研究。基因测序技术提供了基本的手段。“未来我们可以跟踪婴儿的环境和肠内细菌的情况，来了解细菌是如何进入人体的。”恩里奇说。
那么，每个人的体质不同，体内的菌群也各不相同。对于菌群来说，一个人的体质就是它所处的“自然环境”，有的人好比“雨林”，有的人好比“沙漠”。那么，能否单纯地通过改变菌群来改变人的健康状态，或者人的体质决定了他拥有的菌群？恩里奇说：这个问题很好，但对不起，我们还不知道答案。
那么了解到人体健康和菌群的关系，我们可以做些什么呢？恩里奇说，我们肯定不只是搞科研，然后把病人扔在那里说：“你就是这个样子的”，我们肯定要想办法帮助他们，但如何帮助呢？对不起，我们现在还不知道。
现在，人类技术的发展和卫生条件的提高已经大大改变了环境，是否会影响到人体肠道细菌？恩里奇的回答如你所想依然是“不知道”。但他表示这个可能性是存在的。举例来说，瑞典50%的人患有过敏症；而离瑞典不远的爱沙尼亚却只有10%的人患有过敏症，同时，后者的社会经济发达程度远不如前者。这或许说明卫生条件（太好）和过敏症有关，而过敏症又可能和肠道细胞有关。所以，中国人说的“不干不净，吃了没病”可能真的有道理。
3 未来 进一步研究已经开始
现在我们对肠道菌群是“一问三不知”，但恩里奇表示，有了基因测序的工具，对肠道微生物的研究将翻开新的一页。不过，基因科学家并不了解医学和营养学。未来他们将和医学家、营养学家广泛合作，深入了解肠道菌群和人体健康的关系。未来，他们将进行更多的分组比较，了解年龄、食物、周围环境等因素对肠内菌群的影响。
“人体肠道菌群元基因组研究”的主导者是欧洲的“MetaHIT”计划，中国的深圳华大基因研究院负责基因测序工作。这项研究的124个样本提供者都来自于欧洲。现在，华大基因正在和北京大学深圳医院合作，做中国人肠道菌群的研究。这个研究主要有两个目的：第一，比较中国人与欧洲人在肠道菌群上的差异，毕竟二者的饮食文化迥异；第二，研究肠道菌群与
糖尿病的关系。
恩里奇说，在10年内，医生看病不但会要你的血样、尿样，还会要你的便样。而参与研究的伯克（Peer Bork）说：“知道肠道微生物的基因组合对了解人做肠道微生物的平衡非常重要，我们以后就可以用粪样这种非侵入性的检查手段，作为人体健康的衡量标准之一。或许有一天，我们可以通过喝下含有特定细菌的酸奶，就能解决某种健康问题。”
4 注意 商业广告有些夸张
虽然科学家们现在对人体肠道菌群了解很少，但看起来食品商和
保健品商们已经对它们“了解甚多”。关于“益生菌”的广告早就铺天盖地了。美国普度大学农业与生物系食品工程专业博士云无心说，广告大半言辞夸张。
一百多年前，俄国免疫学家梅哥尼科夫（Metchnikoff）注意到保加利亚农民比较长寿。他把原因归结于其食物中的发酵牛奶含有的活细菌。随后的一百多年中，科学研究逐渐认可了这个概念，认为补充足够数量、适当种类的活细菌，有助于人类增强免疫力、抵抗细菌感染等等。对于益生菌的研究，也越来越受到关注。
据统计，在1965年至2008年之间，人们至少进行了3000项关于益生菌的
临床研究。在针对拉稀、免疫、过敏、癌症、女性健康方面，都有许多正性的实验结果发表。对于细菌种类、剂量、作用机理、安全性能方面，也进行了许多探索。
对于益生菌的研究，令人欣慰的是至今几乎没有副作用的报道；而遗憾的是，问题远比我们想象的要复杂。目前的研究取得了巨大的进展，但是距离真正可靠地造福人类，却还任重道远。
“益生菌”只是一个类似“好人”的概念，有无数的细菌可以称为“益生菌”，而每一种都不相同。益生菌甲的功能可能在益生菌乙中完全不存在。而且，目前的研究一般都是针对一种菌的。当把多种菌混合在一起以希望获得多种功能的时候，它们之间是否会互相影响？可惜的是，这样的研究还很欠缺。
新知周刊采写/本报记者 刘铮 本专题所用图片均为资料图片
本专题感谢：覃俊杰（深圳华大基因研究院、《自然》杂志文章主要作者之一）、恩里奇（欧洲MetaHIT计划参与者）
作者：
2010-3-15