p63为腭发展过程中的一个关键调控分子

英国曼彻斯特大学和荷兰内梅亨大学的研究人员利用小鼠模型和来自腭裂患者的人原代角化细胞，证明p63为腭发展过程中的一个关键调控分子，并提出了一种机制，说明p63和IRF6在人和小鼠的口面发育中的协同作用。文章发表在  The  Journal  of  Clinical  Investigation  上。



腭裂是一种常见的先天性疾病，新生儿发病率高达1/2500，在患病个体及其家庭中有着相当高的发病率。腭裂的病因很复杂，与遗传和环境因素相关。转录因子编码基因p63以及干扰素调控因子6（IRF6）的突变曾被分别鉴定出，作为腭裂的原因。



IRF6基因编码了一种转录因子，它的特点为高度保守的DNA结合结构域以及不那么保守的蛋白互作结构域。IRF6的突变引起了范德伍兹综合征（VWS）和腘翼综合征（PPS）。这些均为常染色体显性遗传病，特征为不同程度的唇裂、腭裂、下唇瘘，牙齿，外胚层和生殖器畸形。



p63基因使用2个不同的转录起始点和选择性剪接，编码了至少6个蛋白变体。所有异构体都包含了DNA结合和异构化结构域，但是它们激活或抑制目标基因的能力有所不同。



尽管IRF6和p63在口面发育中的作用确定，但对它们参与的分子通路还知之甚少。在本研究中，研究人员使用小鼠模型和来自腭裂患者的人原代角化细胞，以证明IRF6和p63在次生腭发展过程中上位互作。同时携带p63的杂合缺失以及Irf6敲入突变R84C（它会导致人的腭裂）的小鼠表现出外胚层发育异常，并导致腭裂。



为了解析这种遗传互作的机制，研究人员使用了染色质免疫沉淀（ChIP）结合深度测序分析（ChIP-seq），发现IRF6是p63的一个直接目标基因，p63通过一个增强子元件反式激活了IRF6；此元件的基因变异与唇裂的易感性增高有关。测序分析是在Illumina的测序平台上开展的。



至此，研究人员确定p63为腭发展过程中的一个关键调控分子，并提出了一种机制，说明p63和IRF6在人和小鼠的口面发育中的协同作用。今后还需要进一步研究来说明这些基因如何被调控，并鉴定它们各自或共有的目标，这些工作有可能发掘出更多与腭裂相关的候选分子。