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科学家们发现小鼠神经元中DNA甲基化减少有可能导致了年龄相关的记忆障碍。
越来越多的研究将基因表达的表观遗传调控改变与衰老过程联系起来。许多的研究证实DNA甲基化随年龄下降。现在，发表在7月1日《自然神经科学》（Nature Neuroscience）上的一项新研究将DNA甲基化与脑退化联系到了一起。研究人员证实一种将甲基团添加到整个基因组胞嘧啶上的酶的水平与认知能力下降有关，其过表达可以恢复老龄小鼠在记忆任务中的表现。
美国Liber脑发育研究所表观遗传学家Yuan Gao（未参与该研究） 说：“我们已经知道正常的衰老与认知能力下降相关，然而这篇论文将其与一种特异的DNA甲基转移酶的表达联系在了一起。当前的研究是建立在其他研究证实脑细胞中甲基化作用的适当调控对记忆形成至关重要的基础上。从前的研究提出了DNA甲基化丧失与阿尔茨海默氏症之间的联系，表明如果研究人员能够修复甲基转移酶活性并治愈或延缓痴呆，将是开发药物治疗年龄相关性认知疾病的一个极好的模型。”
DNA甲基化就是将一个甲基团添加到紧邻鸟嘌呤的胞嘧啶上，是表观遗传调控的一种形式，可以调控为细胞转录机器所利用的基因，以及它们的表达水平。当前科学家们已经明白了表观遗传调控的差异如何能在无基因突变的情况下影响诸如癌症等疾病的发生。越来越多的研究将甲基化下降与衰老联系到一起，然而目前对于其机制仍不清楚。
文章的资深作者、海德堡大学的Hilmar Bading说根据经典的观点，DNA甲基化被认为是一种抑制性的修饰，但这一观点正在发生改变，表明甲基化在基因调控中不止发挥了一种微妙的作用。在Bading当前的研究中重大的转折是他的研究小组聚焦的甲基转移酶Dnmt3a2有可能不是抑制了基因转录而是激活了它。
亚拉巴马大学从癌症与衰老表观遗传作用研究的Trygve Tollesfbol（未参与该研究）解释说这种基因激活作用有可能源于甲基化作用阻遏了抑制子而非激活子。加州大学洛杉矶分校从事神经元发育表观遗传调控的Guoping Fan解释说甲基化发生在基因启动子还是基因编码区也决定了它是抑制还是促进转录。
Bading研究小组在寻找神经元活动上调的基因时发现了Dnmt3a2。因为知道DNA甲基化作用会随年龄下降，第一作者Ana Oliviera比较了3月龄和18月龄小鼠的Dnmt3a2表达，发现年龄较大的小鼠Dnmt3a2水平较低。此外，设计刺激海马神经元的学习任务无法像在年轻小鼠中一样，有力地上调年老小鼠的Dnmt3a2表达。
理论上，Dnmt3a2减少依赖性的DNA甲基化作用导致了年长小鼠在学习和记忆任务上的较差表现。科学家们利用一种腺相关病毒在它们的海马神经元中补充了Dnmt3a2的表达。提高其表达促进了年长小鼠的脑甲基化作用和它们的学习能力。相反，当研究人员利用短发夹RNA抑制年轻小鼠Dnmt3a2的表达时，它们在学习和记忆测试中的表现变差。
“我认为Dnmt3a2具有一个基本的门控功能，”Bading说。神经元需要快速开启和关闭基因以响应不断改变的刺激。Bading推测Dnmt3a2依赖的甲基化有助于维持脑源性神经营养因子（BDNF）和Arc基因（两者均受到Dnmt3a2调控，均与信号改变响应相关）对不断改变的刺激敏感，使“基因组处于正确的可诱导状态，”Bading说。如BDNF等基因不会一直被转录，它可能在没有Dnmt3a2依赖的甲基化作用时不转录。当需要它们时门户关闭的神经元无法表达它们。
Bading解释说这可能建立了一个恶性循环，因为Dnmt3a2也可受神经元活性诱导。Dnmt3a2减少会导致甲基化作用依赖的基因表达减少，有可能包括Dnmt3a2自身，随着时间推移结果会变得更差。“这需要许多年的时间来累积，而衰老也需要多年，”Bading说。
Tollefsbol（对其他DNA和组蛋白修饰从事相似的研究）说：“甲基化作用不可能是衰老中唯一的表观遗传因子。BDNF自身就与组蛋白乙酰化和脑退化相关。一篇好的论文提出的问题远多过给出的答案。DNA甲基化有可能只占表观遗传和衰老方程式的一半或是三分之一。”
（生物通：何嫱）