多发性骨髓瘤治疗新突破

2006年01月31日 《中国医学论坛报》 9 在第47届美国血液学会(ASH)年会上,收到有关多发性骨髓瘤(MM)的生物学和治疗研究的论文摘要达433篇,居各分类稿件之首。

本次会议有关MM的治疗进展主要集中在对以蛋白酶体抑制剂硼替佐米(bortezomib,BZ)为基础治疗MM的评价,以及沙利度胺衍生物lenalidomide和新靶向治疗药物的研发和临床试验三个方面。

硼替佐米的临床应用进展

BZ的临床应用研究集中在其作为一线药物治疗初治MM和联合其他药物治疗复发和难治的MM上。Jagannath报告了BZ单药及联合地塞米松(Dex)治疗初治MM的Ⅱ期临床试验。治疗方案为BZ 1.3 mg/m2 d1、4、8、11,每3周为1周期,最多6个周期, 2周期未达到部分缓解(PR)或4周期未达到完全缓解(CR)的患者口服Dex 40 mg(常规d1~4,d8~11,d17~20),疗效按EBMT标准评价。结果显示,40例患者的主要治疗反应(CR+nCR+PR)率为85%; 28例(70%)治疗中给予Dex, 18/28例(64.3%)观察到疗效提高;12例患者诱导治疗后接受了自体干细胞移植(ASCT)均获得造血重建;主要毒性反应多为2~3级,发生率为14%~26%。因此,BZ单独或联合Dex作为一线治疗MM具有很高的疗效,并且可获进一步提高。BZ作为诱导治疗不影响随后自体造血干细胞的动员和采集。

有多项多中心临床试验研究了BZ联合其他药物或化疗方案治疗复发/难治性MM的安全性和疗效。希腊Terpos报告了BZ联合MDT[即BZ 1.0 mg/m2 d1、4、8、11,马法兰(Mel) 0.15 mg/kg d1~4,Dex 12 mg/m2 d1~4、d17~20,沙利度胺(Thal)100 mg/d,28天一周期]的VMDT方案治疗复发/难治性MM的Ⅱ期临床试验结果。该研究共有31例患者入组,其中20例为难治性复发患者,至报告时有25例患者可评价治疗反应,14例(56%)达到预期的治疗反应(CR为8%,PR为48%),另有2例(8%)达好转(MR),5例(26%)病情稳定(SD);达到治疗反应的中位时间为30天,主要不良反应可耐受。Richardson医生领导的多中心研究小组进行的Ⅰ期临床试验结果显示,BZ联合lenalidomide对复发/难治性MM具有良好的疗效和耐受性。该试验已入选24例既往反复接受过包括SCT在内的多方案治疗的复发/难治性MM患者,药物剂量为BZ 1.0 mg/m2和1.3 mg/m2, lenalidomide 5~25 mg/d,疾病进展时加用Dex 20 mg d1、2、4、5、9~12。目前可评价疗效的21例患者总体反应率为67%(14/21例),其中CR+PR 11例(59%),不良反应可耐受,这一方案正准备进入Ⅱ期临床试验。

Lenalidomide临床应用进展

沙利度胺衍生物lenalidomide是这次会议上硼替佐米之外的另一亮点,主要研究lenalidomide和其他药物联合应用于复发/难治性MM,以及作为一线治疗用于初治MM的Ⅱ和Ⅲ期临床试验。研究的主要结果表明, lenalidomide与Dex等药物联合无论作为二线治疗用于复发/难治性MM,还是一线应用于初治MM均具有很好的治疗反应,且起效迅速,安全性良好,不良反应可耐受。

Dimopoulos医生报告了lenalidomide联合Dex与单用Dex治疗复发/难治性MM的Ⅲ期临床试验结果。35例复发/难治性MM患者按随机双盲法分组:联合用药组和单用大剂量Dex组。联合组lenalidomide 25 mg/日,po,d1~21,Dex 40 mg d1~4、9~12、17~20(第5疗程起仅用于d1~4),每28天为1疗程。主要研究终点为疾病进展时间(TTP)、反应率和安全性。结果显示,中位随访18个月,联合组TTP为13.3个月,显著长于单用Dex组的5.1个月(P<0.000001),而且联合组的总反应率为58%,对照组为22%(P<0.001)。lenalidomide/Dex方案对复发/难治性MM的疗效显著,耐受性好。

美国梅奥医院的Rajkwman也报告了他们应用lenalidomide联合Dex(Rev/Dex)治疗初治MM的Ⅱ期临床试验结果。该试验方案与前一方案基本相同,lenalidomide 25 mg/日,po, d1~21,Dex 40 mg/日 d1~4、9~12、17~20(第5疗程后仅d1~4),每28天1疗程,4个疗程后允许患者停止治疗而进行ASCT,目前共有34例患者入组。结果显示, 91%(31/34例)患者获得预期疗效(≥PR),其中2例(6%)获得CR,11例(32%)获得VGPR,18例(53%)为PR,另外3例中,2例达到微反应,1例SD;获得治疗反应的中位时间为1个月;进行ASCT的患者全部动员采集到足够的PBSC(3×106 CD34+细胞/kg),3~4级非血液学毒性反应发生率为47%,无毒性相关死亡。lenalidomide/Dex方案对初治MM可取得很高的疗效(治疗反应>90%,CR+很好的PR达38%),且获得治疗反应迅速,毒性可耐受。而Niesvizky医生报告联合应用biaxin和lenalidomide/Dex治疗初治高危预后不良的MM取得了超过30%的CR。

新的靶向治疗药物研究

针对骨髓瘤细胞与骨髓微环境相互作用相关的细胞因子及其信号通路而设计相应的靶向治疗药物,是当前MM领域研究的主要热点,而且可能为MM的治疗带来新的突破。本次ASH会议报告的正在进行的Ⅰ、Ⅱ期临床试验的主要药物包括: 靶向IL-6、IGF-R1及其下游信号分子的热休克蛋白90抑制剂KOS-953;抑制STAT3激活从而阻断IL-6信号传导通路,导致Caspase-3激活而诱导MM细胞凋亡的阳离子双嗜性化合物atiprimod。此外,临床前实验证明,抑制Akt磷酸化(激活)并阻断其下游FKHRL1和GS3Kα/β信号活性的perifosin和酪氨酸激酶抑制剂PKC41α,对人MM细胞具有很高的抗肿瘤活性,有望成为新一代MM治疗药物。

Richardson医生领导的多中心临床研究小组对KOS-953进行了单药和联合BZ治疗复发/难治性MM的两项I期临床试验。KOS-953单药试验应用150 mg、220 mg、275 mg和340 mg4个剂量,i.v.,d1、4、8、11,21天/周期。目前结果显示安全性可靠,不良反应可耐受,未出现需要治疗的神经毒性;药代动力学结果仍呈线性动力学,支持进一步进行剂量递增试验以确定最大耐受剂量。初步临床结果表明,KOS-953对既往反复治疗的复发/难治性MM有效,治疗≥3周期后,有41%(9/22例)的患者获得治疗反应(PR/MR或SD)。而联合BZ(KOS-953 100 mg/m2或150 mg/m2,d1、4、8、11;BZ 0.7 mg/m2、1.0 mg/m2和1.3 mg/m2,d4、8、11;21天/周期)的试验结果显示,KOS-953联合BZ比其单用疗效更高,治疗3周期后总体治疗反应率为56%,其中未用过BZ的患者为75%,对BZ耐药患者为50%;两者联合不影响各自的药代动力学;安全性良好,不良反应可耐受,试验尚未达到MTD。

Wang医生报告,atiprimod治疗难治或复发性MM的多中心Ⅰ期临床试验结果显示,应用每日30 mg、60 mg、90 mg、120 mg和180 mg等5个剂量,d1~14, 28天1周期,患者具有很好的耐受性,目前尚未达到最大耐受剂量,虽然还不能评价其疗效,但已观察到部分患者出现治疗反应。