2006年11月20日 中国医学论坛报
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2004年美国国家胆固醇教育计划（NCEP）专家小组建议，对于
冠心病危险极高的患者，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平应降至<1.81 mmol/L(<70 mg/dl)，对于冠心病危险高的患者则应降至<2.59 mmol/L(<100 mg/dl)。专家小组指出，强烈而一致的证据表明LDL-C水平与心血管事件的发生高度相关。然而，有研究者对相似的文献进行回顾后认为，从
临床试验中并不能得到足够的证据证明以上结论。
为了论证上述问题，Hayward 等对大量有关LDL-C水平低于3.36 mmol/L (<130 mg/dl)时LDL-C与主要心血管事件之间独立关系的对照、队列和病例对照研究进行了回顾，对1024篇文章进行了分析。
结果显示:① LDL-C降低幅度：他汀类药物剂量为10 mg、<40 mg和<80 mg时，分别有20％、50％和80％的受试患者达到LDL-C<1.81 mmol/L；② 心血管危险相对降低程度：他汀类药物剂量为10 mg、<40 mg和80 mg时，心血管危险相对降低25％、50％和50％。但未发现LDL-C降低幅度与心血管危险降低线性相关。对随机对照临床试验数据进行分析显示，与安慰剂相比，他汀类药物10 mg治疗可使心血管危险降低25％，采用滴定他汀类药物使LDL-C 达到<1.81 mmol/L时，心血管危险降低45％。对他汀类药物治疗后是否达到目标值（LDL-C<1.81 mmol/L）进行观察性分析显示，未校正其他因素时，达到目标值的患者心血管危险较未达到者低30％，但校正后的心血管危险降低值两者无差异。
研究者认为，尚无足够证据提示 LDL-C<1.81 mmol/L(<70 mg/dl)时LDL-C对他汀类药物的反应程度是冠心病危险降低程度的独立预测因子。但是所有符合条件的观察性研究均为队列研究，使用的数据多来自他汀类药物试验。由于目前还没有一项他汀类药物的队列研究能充分控制已知主要混杂因素，故在此基础上无法得出合理结论。因此，目前的临床证据尚不能证实逐渐增加他汀类药物剂量以达到LDL-C目标值是有益且安全的。
目前，大多数心血管医生认同这样的假说：根据他汀类药物治疗试验，LDL-C降低幅度与心血管危险降低程度之间存在对数线性关系。但是，这些研究中仍存在很多重要问题，例如，研究时没有考虑抗炎、抗血栓形成和抗氧化等假说，因此，尚不能说明LDL-C对数线性假说优于其他假说。另外，误将队列研究结果当作试验结果。在他汀类试验中，随机干预措施是用他汀类药物而非干预LDL-C水平。尽管许多研究者注意到，在这些试验中LDL-C的下降程度与心血管危险降低程度相关，但该结果是在两次随机化后的发现，因此为观察性而非试验性。
即使观察性研究也有明显的方法学局限性。首先，在使用临床试验数据的队列研究中未控制治疗暴露量，导致一种有效治疗引发的任何反应（包括
不良反应）都可以表现为改善。比如他汀类药物会增加肌痛，一项对他汀类药物的非对照研究将会发现有肌痛的患者心血管事件比没有肌痛者少。然而，这一发现仅归因于混杂因素，因为有肌痛的患者更可能正在服用他汀类药物。
其次，在用临床试验数据进行队列研究时未注意健康志愿者效应。如在一项他汀类药物治疗的随机临床试验中，LDL-C是否能达到<1.81 mmol/L(<70mg/dl)部分取决于随机分组情况，但最主要取决于患者对他汀类药物的耐受性、依从性及是否从常规治疗组转至他汀类治疗组。这也是在队列研究中控制治疗暴露量极其重要的又一个原因。
另外，采用生态学研究而非真正的队列研究。生态学研究比较的是组间个体差异，而非组内个体差异，存在潜在的混杂因素（“生态学谬论”），由于数据点很少，使得样本量不足以控制混杂因素。同生态学研究相比，个体水平数据及现代多水平模型技术的应用，使研究者能够同时分析总体及个体效应，因而严格的队列研究可以避免许多在生态学分析中常见的误差。
最后，依靠二分法而不是研究更加连续性的关系。在医学中，适度偏离理想水平通常只引起轻度危险，而显著偏离治疗目标常导致显著、呈对数增长的危险。一味追求达到治疗目标必将使许多轻中度偏离治疗目标的患者采纳不安全的治疗建议，并增加患者负担及社会支出。
毫无疑问，已有足够证据证实大多数心血管疾病高危患者接受至少中等剂量他汀类药物治疗是有益的，即使他们的基础LDL-C水平较低。已发表的研究存在不可避免的局限性，如依赖社会生态学分析，忽略了他汀类的其他作用机制，未能说明已知混杂因素（尤其是健康志愿者效应）等。虽然有证据支持对冠心病高危患者进行经验性降脂治疗（忽略基础LDL-C水平），但是最近的临床证据并未证实通过滴定法降脂治疗使LDL-C达到目标值是有益且安全的。大剂量他汀过度强化降低LDL-C不是最佳选择，在临床实践中更应推荐使用他汀类药物最小有效剂量，而非最大降脂剂量。
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