北大在心衰早期分子病理机理方面取得重要进展

2007年01月18日 教育部科技发展中心 17 北京大学生命科学学院“长江学者”王世强教授实验室与北京大学第三医院张幼怡研究员实验室通力合作，利用心衰动物模型开展了心衰早期发病的分子病理机制研究，业已取得重要科研成果。2007年1月9日有较高学术影响的国际期刊PLoSBiology发表了他们的最新成果：MingXu*,PengZhou*,Shi-MingXu*,YinLiu,Xin-hengFeng,Shu-HuaBai,YanBai,Xue-MeiHao,Qi-deHan,You-yiZhang†,Shi-QiangWang†:IntermolecularFailureofL-typeCa2+ChannelandRyanodineReceptorSignalinginHypertrophy.PLoSBiol5(2):e21。该期刊影响因子为14.7。

心衰是威胁人类生命的重大疾病之一，病人最终因心肌收缩能力不足而死亡。心衰往往由心肌肥厚演变而来，因此阐明心肌肥厚到心衰的演变规律对防治心衰有重要意义。王世强教授和张幼怡教授的协作组为了探索这一演变的分子机制，对控制心肌兴奋收缩耦联的钙信号转导过程进行了细胞和亚细胞水平的功能鉴定，并从分子间相互作用的角度系统研究了细胞膜钙离子通道与肌质网Ryanodine受体相互耦联的分子动力学过程，首次发现两分子的耦联效率在心肌肥厚发生早期、细胞收缩功能尚无变化的时候就已经发生了衰退。衰退的原因是锚定两分子所在膜结构的蛋白分子junctophilin的表达量下降。Junctophilin的减少使细胞膜钙离子通道与肌质网Ryanodine受体间耦联效率进行性地衰退，最终导致细胞整体钙信号下降和心肌收缩能力的降低。这一研究为心衰病理发生提供了重要分子机制。

根据上述发现，作者们还提出了生理功能“稳定余量(stabilitymargin)”的概念。他们运用实验事实和数学模型系统地证明，稳定余量的存在是细胞钙信号等生理系统保持功能稳态的前提；分子耦联效率的降低在一定范围内只是在消耗稳定余量，不会引起细胞整体功能的变化；当稳定余量最终被耗竭后，分子耦联效率的进行性下降将表现为细胞钙信号和心脏收缩功能的不断恶化。
这一论述从理论高度阐释了心衰病理发生的演变规律，并为心衰的早期诊断、防治的必要性和可行性提供了理论依据。