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Thrombosis is the price for the success of drug-eluting stents
还没有哪个医疗产品象药物洗脱支架在2001年的stockholm ESC 大会上发布RAVEL 研究结果时给人们如此巨大的信心。研究结果表明CYPHER 西罗莫司药物洗脱支架6个月再狭窄率为0，整个演讲大厅为之爆蓬，当时该研究首席研究者Marie-Claude Morice 评论说“我们正在见证冠心病治疗的一个新的革命”。
5年过去了，全世界大约置入了4百万个药物洗脱支架，未来并没有变得一片光明，经验提示DES的成功也要付出代价－DES 可以治疗很少威胁生命的再狭窄，但代价是可能导致死亡或心肌梗死的支架内血栓形成。2006年世界心脏病学大会探讨了该问题以及DES 的益处，并强调该技术未来革新的重要性。
经皮冠状动脉成形术（PTCA）于1979年首次推出，之后迅速成为冠状动脉再血管化治疗的主流措施，但血管壁损伤引起平滑肌增殖并迁移到内膜，引起血管再次狭窄，有时候也会发生在支架内（支架内再狭窄），再狭窄问题仍旧是经皮冠状动脉介入治疗的软肋，发生率可高达30% (J Am Coll Cardiol 2001; 37:2215–39)。为此诞生了两种DES 即CYPHER（强生/Cordis公司）和Taxus（波士顿科学公司），以及正在开发的多种DES，CYPHER和Taxus 均为不锈钢支架平台上有一层非降解的有机多聚物，分别携带西罗莫司和紫杉醇。
里程碑式的RAVEL 研究(N Engl J Med 2002; 346 1773-80)显示CYPHER 的6个月造影再狭窄为0，而裸金属支架对照组再狭窄为26%。第二个研究由Antonio Colombo完成，证实TAXUS 能将6个月造影再狭窄降低到2.3%，而裸金属支架对照组为17.9%(Circulation 2003; 108:788-794)。
但是Jeffrey Moses完成的SIRIUS 研究观察和日常实践更为相似的患者（包括糖尿病、长病变和多支病变），结果并没有发现CYPHER 有如此显著的益处(N EnglJ Med; 2003:349;1315-23)，该研究随机入选了1058例高危患者，使用CYPHER 或BMS 治疗，显示DES 组支架节段再狭窄为8.9%，而BMS 组为36.3%。
Edoardo Camenzind (日内瓦大学医院 Switzerland)说，“该研究证实了在高度选择的患者和更复杂的病例中存在差异，表明现实生活情况下DES 的再狭窄并不引人注意。”
研究也重申了DES 支架内血栓形成的问题，在随后的两个荟萃分析中，一个表明DES和BMS 在生存率和MI上没有差异，尽管DES 组的再狭窄率显著低，另一个表明DES 并不增加1年时的支架血栓发生率(Bapapulle, Lancet 2004; 364:583-91 and Raul Moreno, J Am Coll Cardio; 2005 45:954-9)，另外上市后注册研究e-Cypher注册(Circulation. 2006; 113:2152-2163)发现 CYPHER 1年时的支架内血栓发生率是0.87%，和BMS 相似。
Matthias Pfisterer (University Hospital Basel, Switzerland)说，“综合考虑这些研究，提示DES 降低再狭窄和靶血管再血管化，而对1年时的死亡或非致死性心肌梗死并没有显著影响。”但是真正的担心来自1年之后，越来越多的证据显示DES 的晚期支架血栓高于BMS。
Stephan Windecker (University Hospital Bern, Switzerland) 说，“晚期造影支架血栓形成（LAST）的问题应该严肃对待，一些心脏专家认为1年后DES 的支架血栓发生率高于BMS，另一些人则认为并不确定。”
第一个引起人们密切关注的征象来自FDA2003年发出的和CYPHER支架相关的两个警告，支架置入30天后共出现了290例的血栓形成，其中超过60例死亡。同期临床和尸检的报道也描述了支架置入后12－18个月间晚期支架血栓的问题，1例可能和与聚合物高敏反应相关(Circulation 2004; 109:701-705)。
Renu Virmani (CV Path, Gaithersburg, MD)对此并不吃惊，她一直坚持自己与众不同的观点，警告说西罗莫司或紫杉醇洗脱支架置入1个月后猪和兔动脉内膜延迟愈合会带来可怕的后果，延迟愈合表现为持续纤维蛋白沉积、多种炎症反应和内皮化不完全。
BASKET-LATE试验结果使得担心进一步加重，该试验表明746例DES和BMS 置入的患者在半年后停止二联抗血小板治疗的患者中，DES 的心脏性死亡或非致死性MI发生率显著高于BMS(4.9% versus 1.3%; p=0.01)，而且这可能和晚期支架血栓有关，大约占死亡或心肌梗死病例的88%。
Windecker评论说，“尽管患者例数很低，研究设计是观察性的，但结果得出了不利于DES的趋势。”对4个SIRIUS和4个TAXUS 研究的汇总分析发现和BMS比较DES 有更高的3年血栓形成发生率，但没有统计学显著性差异。
Michael Joner等的研究可能给我们一些线索，该研究比较置入DES 30天以上的23例患者的尸检，对照是25例BMS 患者(JACC 2006; 48:193-202)，结果表明DES 患者有更大的延迟愈合，特点是和BMS相比的持续纤维蛋白沉积和不良内皮化。
这些研究提示支架血栓可能是延迟或内皮化不良引起，Virmani说，“最大的问题是延迟愈合，开始BMS和DES 差别不大，但14天后开始看到BMS 出现平滑肌，而在DES 上 是看不到的。”这一点的部分原因是释放的药物不是特异针对平滑肌，而且也阻止内皮化，“也可能是药物洗脱支架的聚合物诱发了慢性炎症，进一步延迟愈合。”另一个相关的因素是停止抗血小板治疗。
Camenzind说当前LAST 的定义导致低估了支架血栓形成的程度。围绕在LAST 的顾虑似乎吸引了更多的关注，2006年6月22日的华尔街杂志引用了一些心脏病专家的话，即在这些专家的医院DES 的使用有所降低，尽管降低的幅度很小。
尽管第一代DES 的应用可能暂时走下坡路，但多数心脏医生认为第一代DES 仍会存在，但可能需要新的策略。一个简单的途径是长期二联抗血小板治疗，但Camenzind说这可能会引起出血并发症。
Gabriel Steg (Hôpital Bichat-Claude Bernard, Paris)建议第一代DES 仅限于可能从预防再狭窄中获益最大的患者，比如糖尿病或小血管的多个长病变，而不是不加选择地应用。在热线分会3中，Christoph Kaiser (University Hospital Basel, Switzerland)提出了一个根据BASKET试验包括完整的18个月随访得到的支架选择规则。
另一个解决之道是涂层“生物相容性更好”的聚合物，以促进愈合过程。但是正如Ron Waksman (Washington Hospital Center, Georgetown University, Washington DC)所言，为什么采用一个永久性的假体来解决暂时的愈合问题呢？材料工程上的显著进展将会研制出生物可降解支架，目前生物降解支架包括MediVas (San Diego)氨基酸基础的多聚物（PEA）和Reva (San Diego)多聚DTE 碳化物，优点是不影响CT 和MRI扫描。