替卡格雷属于口服型的选择性P2Y12 受体抑
制剂,可预防ADP介导的血小板激活和集聚。与噻吩并吡啶类药物不同,替卡格雷对P2Y12 受体是可逆抑制剂。
噻吩并吡啶类药物氯吡格雷(具有不可逆的阻断血小板P2Y12 ADP 受体)与阿司匹林联合应用可进一步降低急性冠状动脉综合征患者的血栓形成事件风险,而且二者联合用药在
临床上已经得到广泛应用。然而,作为抗血小板药物的氯吡格雷虽然取得了极大的成功,但也具有一些局限性,如起效缓慢,抗血小板作用温和以及伴随疾病治疗时发生的药物反应的变异性(氯吡格雷会被一些肝细胞色素P450同工酶引起代谢活化,其中包括CYP1A2酶,因此增强了氯吡格雷自身活性代谢物转化和药物相互作用)。因此,制药行业一直在不断探索,以改善P2Y12 ADP受体阻断剂的疗效。其中,作为选择性的 P2Y12 受体抑制剂替卡格雷,在2010年12月和今年7月分别获得欧盟和美国批准,用于成年急性冠状动脉综合征患者动脉粥样硬化血栓形成事件预防,引起临床的极大关注。
明显降低死亡率且相对安全
一项针对18624名因急性冠脉综合征(包括不稳定心绞痛、非ST抬高心肌梗死和ST抬高心肌梗死)发作24小时内住院患者(已接受经皮冠状动脉介入治疗或者冠脉搭桥术治疗)的多中心、随机、双盲临床研究(血小板抑制和患者终点事件试验 platelet inhibition and patient outcomes,PLATO),对替卡格雷的疗效和安全性进行了评价。该研究将患者随机分为替卡格雷(负荷剂量180mg,然后以90mg作为维持剂量,每日2次)组和氯吡格雷(负荷剂量300~600mg,然后以75mg作为维持剂量,每日1次)组,两组患者都联合阿司匹林和其他标准药物进行治疗。该研究的主要终点是血管事件导致的死亡、心肌梗死或者卒中。
研究显示,治疗12个月时,替卡格雷组患者主要终点发生率是9.8%,而氯吡格雷组为11.7%。在预防主要终点事件方面,替卡格雷比氯吡格雷更具有优越性,二者的心血管死亡事件和心肌梗死发生率有明显的差异。而且替卡格雷组中各种原因导致的死亡为4.5%,也低于氯吡格雷组的5.9%。两组之间主要出血事件发生率没有明显的差异(替卡格雷组和氯吡格雷组分别为11.6%和11.2%)。此外,与氯吡格雷相比,替卡格雷明显减少心血管事件发生和各种原因导致的死亡的治疗益处,在某些特定亚群以及
糖尿病或者非糖尿病患者、肾功能降低、急性冠状动脉综合征和接受冠状动脉旁路移植术患者身上也可观察到。替卡格雷的治疗益处除了公认的血小板抑制作用(如长期对腺苷浓度的调节)外,还包括降低血管事件和炎症反应的发生率。
对于冠状动脉旁路移植术患者,替卡格雷因具有P2Y12 受体可逆抑制和速始速终(fast-on/fast-off)效应,使其成为术后几天内优先考虑的治疗策略。研究结果也显示,在冠状动脉旁路移植术前服用替卡格雷,在术前72小时停用该药是安全的,并且可明显降低出血风险。而氯吡格雷和普拉格雷被分别推荐在术前5天和7天停药。
基因功能缺失者应用更具优势
编码细胞色素P450 2C19 (CYP2C19)基因功能缺失多态性这一
遗传变异,会使接受经皮冠状动脉介入术和支架植入术患者的动脉粥样硬化并发症发生率提高3~4倍。PLATO试验在遗传方面的研究显示,与氯吡格雷相比,替卡格雷不仅对CYP2C19功能缺失基因携带者具有很好的治疗效应,对遗传易感性的普通患者也有良好的效益。这些都说明,与氯吡格雷相比,长期使用替卡格雷,不管是否属于遗传多态性都更具优势。
总之,PLATO试验证明了替卡格雷对改善患者存活率的益处,而且目前也被广泛推荐作为急性冠状动脉综合征的治疗策略。另外,替卡格雷在降低
手术有关的心肌梗死和支架植入术后血栓形成的同时,不会增加致命性出血事件和其他严重的
不良反应的整体风险。人们期待目前正在进行的PEGASUS-TIMI 54试验和计划实施的ATLANTIC研究,能够进一步提供替卡格雷的安全性和疗效资料。
作者：
2011-9-9